6-O-Benzilguanin(BG) merupakan zat kimia penting berupa padatan tepung berwarna putih dengan struktur kristal yang relatif stabil. Rumus molekulnya adalah C12H11N5O, dan nomor CASnya adalah 19916-73-5. Ia memiliki kelarutan tertentu dalam metanol, dengan kelarutan 20 mg/mL. Selain itu, larut dalam DMF (N, N-dimetilformamida) tetapi tidak larut dalam air. Ini memiliki berbagai aplikasi di bidang kedokteran dan biokimia. Ini adalah analog guanin dan penghambat enzim perbaikan DNA O6 alkil guanin DNA alkil transferase (MGMT/AGT). Sebagai substrat AGT, gugus benzilnya ditransfer ke residu sistein AGT, menonaktifkan AGT secara permanen dan mencegah perbaikan DNA. Dapat menginduksi apoptosis sel tumor dan memiliki aktivitas anti tumor.
|
|
|
|
Rumus Kimia |
C12H11N5O |
|
Massa Tepat |
241.10 |
|
Berat Molekul |
241.25 |
|
m/z |
241.10 (100.0%), 242.10 (13.0%), 242.09 (1.8%) |
|
Analisis Unsur |
C, 59.74; H, 4.60; N, 29.03; O, 6.63 |
Banyak jalur teknis yang layak dapat dimanfaatkan untuk menyelesaikan sintesis kimia6-O-Benzilguanin. Setiap skema sintetik independen memiliki keunggulan tersendiri namun juga disertai dengan keterbatasan dan kekurangan tertentu yang tidak dapat dihindari.
Dalam penelitian praktis dan proses produksi, pemilihan pendekatan sintesis yang optimal memerlukan penilaian komprehensif terhadap berbagai elemen penting yang berpengaruh, yang mencakup kemudahan perolehan bahan baku, kelembutan kondisi reaksi, tingkat kemurnian produk jadi, dan total hasil reaksi. Tesis ini secara sistematis menyajikan beberapa teknologi sintesis arus utama yang banyak diterapkan6-O-Benzilguanin, dan memberikan interpretasi menyeluruh dan terperinci mengenai prinsip reaksi yang melekat, mekanisme kimia, dan langkah operasi eksperimental konkrit dari setiap metode sintetik.
Metode sintesis
1.1 Bahan baku dan reagen
2-Amino-6-kloropurin (ACP)
Trietilendiamin (DABCO)
Benzil alkohol
Natrium hidrida
Katalis (seperti katalis transfer fasa)
1.2 Langkah sintesis
Mereaksikan 2-amino-6-kloropurin dengan trietilendiamin untuk menghasilkan zat antara purin DABCO. Langkah reaksi ini biasanya dilakukan dalam kondisi anhidrat untuk menghindari pengaruh kelembapan pada reaksi. Lakukan reaksi substitusi nukleofilik antara zat antara purin DABCO dan benzil alkohol dengan katalisis natrium hidrida untuk menghasilkan O-6-benzilguanin. Tahap reaksi ini biasanya memerlukan pemanasan untuk mempercepat kemajuan reaksi, sekaligus mengontrol waktu dan suhu reaksi untuk menghindari terbentuknya produk sampingan.
1.3 Mekanisme sintesis
Mekanisme reaksi pendekatan sintetik ini terutama didasarkan pada reaksi substitusi nukleofilik yang khas. Pada tahap reaksi awal, trietilendiamin berfungsi sebagai pereaksi basa, melepaskan atom klor dari 2-amino-6-kloropurin dan membentuk zat antara purin DABCO. Pada langkah selanjutnya, gugus hidroksil yang berasal dari benzil alkohol berfungsi sebagai agen nukleofilik, menyerang situs nitrogen dalam zat antara purin DABCO, yang pada akhirnya menghasilkan produk target O-6-benzilguanin bersama dengan zat gugus pergi yang sesuai.
1.4 Pemurnian Produk
Setelah reaksi selesai, produk kasar diperoleh melalui tahapan seperti penyaringan, pencucian, dan pengeringan. Kemudian, produk kasarnya dimurnikan menggunakan metode seperti kromatografi kolom dan rekristalisasi untuk mendapatkan O-6-benzilguanin dengan kemurnian -kemurnian tinggi. Metode sintesis menggunakan bahan baku 6-kloroguanin. Bahan baku dan reagen:
- 6-Kloroguanin
- Benzil alkohol
- Katalis (seperti katalis transfer fasa)
- Alkali (seperti natrium hidroksida)
6-kloroguanin mengalami reaksi kimia dengan benzil alkohol di bawah aksi gabungan katalis dan zat basa untuk mensintesis produk target O-6-benzilguanin. Proses reaksi ini umumnya memerlukan pemanasan terus menerus dan pengadukan seragam untuk mempercepat laju reaksi secara efektif dan memfasilitasi perkembangan reaksi yang memadai. Setelah reaksi selesai, produk kasar dapat dikumpulkan melalui prosedur penyaringan, pencucian dan pengeringan. Setelah itu, kromatografi kolom dan rekristalisasi dilakukan untuk memurnikan sampel mentah, sehingga memperoleh produk akhir O-6-benzilguanin dengan kemurnian tinggi.
2.1 Mekanisme sintesis
Mekanisme metode sintesis ini terutama melibatkan reaksi substitusi. Dalam reaksinya, gugus hidroksil benzil alkohol bertindak sebagai nukleofil untuk menyerang atom klor dalam 6-kloroguanin, menghasilkan O-6-benzilguanin dan gugus pergi yang sesuai. Kehadiran katalis dan basa dapat mempercepat reaksi dan meningkatkan rendemen produk. Mirip dengan metode di atas, pemurnian produk mentah diperlukan setelah reaksi selesai. O-6-benzilguanin dengan kemurnian tinggi dapat diperoleh melalui metode seperti kromatografi kolom dan rekristalisasi.
-Diseksi mendalam tentang mekanisme molekuler
Mekanisme Molekuler Inti: Inaktivasi MGMT yang Tidak Dapat Dibalikkan, Menghalangi Perbaikan DNA
Kompetisi Substrat dan Modifikasi Kovalen
6-O-Benzilguanin(O6BG), sebagai analog guanin, secara kompetitif berikatan dengan enzim perbaikan DNA MGMT (O6-alkylguanine DNA alkyltransferase) dengan meniru struktur situs kerusakan DNA (O6-alkylguanine). Reaksi Kunci: Gugus benzil O6BG ditransfer ke residu sistein (Cys145) dari MGMT, membentuk ikatan kovalen, menghasilkan inaktivasi enzim yang ireversibel. Enzim Kinetika: Reaksi ini merupakan proses katalitik tunggal, dan setiap molekul MGMT hanya dapat menonaktifkan satu molekul O6BG, sehingga menghasilkan "penghambatan bunuh diri".
Memblokir Jalur Perbaikan DNA
MGMT adalah satu-satunya enzim dalam sel yang secara langsung memperbaiki kerusakan O6-alkilguanin. Inaktivasinya menyebabkan: Akumulasi kerusakan agen alkilasi: seperti temozolomide (TMZ), obat kemoterapi menginduksi O6-metilguanin yang tidak dapat diperbaiki, menyebabkan ketidakcocokan DNA (berpasangan dengan timin). Penangkapan Siklus Sel: Kerusakan DNA mengaktifkan jalur pensinyalan p53, menginduksi penghentian siklus sel (fase G2/M) atau apoptosis. Efek mematikan sintetik: Pada tumor yang kekurangan MGMT, O6BG dikombinasikan dengan agen alkilasi dapat membunuh sel kanker secara selektif, sementara sel normal tidak terlalu terpengaruh karena ekspresi MGMT yang lebih rendah.
Validasi-Multidimensi Aktivitas Antitumor
Data percobaan in vitro
Sensitivitas garis sel: Sel kanker pankreas L3.6pl menunjukkan apoptosis yang bergantung pada dosis terhadap O6BG (50 ug/mL, 48 jam), dengan IC50 50 ug/mL.
Regulasi ekspresi protein: Regulasi bawah-: MGMT, protein siklus sel B1/B2/A, p53, Ki-67 (penanda proliferasi); Regulasi naik: p21 (protein penghambat siklus sel), sitokrom C, Caspase-9 (protein eksekusi apoptosis);Degradasi: PARP1 (protein perbaikan DNA). Penghambatan tingkat transkripsi: O6BG secara signifikan mengurangi ekspresi mRNA MGMT, menghalanginya sintesis.
Model hewan in vivo
Model xenograft kanker pankreas: Tikus telanjang jantan disuntik secara intraperitoneal dengan O6BG (100 ug) dikombinasikan dengan gemcitabine (100 mg/kg) setiap hari. Setelah 35 hari, median volume dan berat tumor berkurang secara signifikan. Efek sensitisasi kemoterapi: O6BG meningkatkan sensitivitas sel kanker pankreas terhadap gemcitabine sebanyak 3 kali lipat, mekanisme yang melibatkan penghambatan perbaikan DNA yang dimediasi MGMT-.
Studi praklinis
Model neuroblastoma: O6BG meningkatkan aktivitas anti-tumor TMZ + irinotecan, sehingga memperpanjang kelangsungan hidup. Pembalikan resistensi: Dengan menghambat MGMT, O6BG mengatasi resistensi sel tumor terhadap agen alkilasi, sehingga memulihkan kemanjuran kemoterapi.
-Analisis Mendalam tentang Struktur Molekul dan Hubungan Farmakodinamik
Dasar Struktural
Rumus kimia molekul didefinisikan sebagai $\\ce{C12H11N5O}$, dengan massa molekul relatif mencapai 241,25. Senyawa tersebut mengandung gugus fungsi yang khas. Gugus benzoiloksi (-OCH₂Ph) berfungsi sebagai analog zat alkilasi, sedangkan tulang punggung 2-aminopurin membentuk kerangka struktural yang mirip dengan basa DNA alami. Dilihat dari sifat kelarutannya, ia larut pada 48 mg/mL dalam DMSO dan 12 mg/mL dalam etanol. Zat ini sulit larut dalam larutan air, oleh karena itu perlu diformulasikan ke dalam larutan stok dengan pelarut organik untuk penggunaan eksperimental selanjutnya.
Hubungan Aktivitas Struktural (SAR)
Prospek dan Tantangan Aplikasi Klinis Perluasan indikasi
Indikasi Perluasan
Kemoterapi Kombinasi: O6BG telah memasuki uji klinis untuk meningkatkan kemanjuran TMZ melawan glioblastoma dan melanoma.
Terapi Bertarget: Mengembangkan kit deteksi metilasi promotor MGMT untuk mengidentifikasi populasi sensitif O6BG-.
Mekanisme Perlawanan
Ekspresi Berlebihan MGMT: Beberapa tumor memulihkan aktivitas MGMT melalui amplifikasi gen atau regulasi epigenetik, sehingga memerlukan kombinasi dengan inhibitor epigenetik (misalnya, inhibitor DNMT).
Optimasi Keamanan
Manajemen Toksisitas: O6BG menunjukkan tolerabilitas yang baik pada penelitian pada hewan, namun pemantauan terhadap potensi efek samping seperti penekanan sumsum tulang diperlukan.
Sistem Pengiriman: Teknologi enkapsulasi nanopartikel atau liposom dapat meningkatkan penargetan O6BG.
reaksi yang merugikan
Meskipun O6-BG berpotensi meningkatkan kemanjuran kemoterapi, penggunaannya dapat menyebabkan beberapa efek samping sistemik, terutama yang melibatkan aspek-aspek berikut:
Toksisitas hematologi
Hal ini dapat meningkatkan toksisitas sumsum tulang dari agen alkilasi, yang menyebabkan penurunan sel darah putih dan trombosit. Misalnya, bila digunakan dalam kombinasi dengan temozolomide, pasien mungkin mengalami neutropenia (insidensi sekitar 30% -50%) dan trombositopenia (sekitar 20% -40%), dan kasus yang parah mungkin memerlukan pengobatan yang tertunda atau penyesuaian dosis. Penggunaan jangka panjang dapat menyebabkan anemia karena terhambatnya produksi sel darah merah, yang diwujudkan dalam bentuk kelelahan dan pusing, dan pemantauan kadar hemoglobin secara teratur diperlukan.
Respon sistem pencernaan
Mual dan muntah: sering terlihat pada rejimen kombinasi kemoterapi, dengan tingkat kejadian sekitar 40% -60%, mungkin berhubungan dengan stimulasi obat pada mukosa gastrointestinal atau sistem saraf pusat.
Fungsi hati yang tidak normal: Sejumlah kecil pasien mungkin mengalami peningkatan kadar transaminase (ALT/AST ↑), yang mengindikasikan kerusakan sel hati dan memerlukan pemantauan fungsi hati secara berkala. Mekanisme: Agen alkilasi secara langsung merusak sel mukosa gastrointestinal; Meningkatnya beban metabolisme pada hati menyebabkan terjadinya stres pada sel-sel hati.
Referensi
Kreklau EL, Kurpad C, Williams DA, dkk. Penghambatan MGMT yang berkepanjangan dalam sel tumor manusia oleh 6 OBenzylguanine in vitro dan in vivo[J]. Jurnal Farmakologi dan Terapi Eksperimental, 1999, 291(3): 1042-1049. PMID: 10565851.
Blumenthal D T. Sebuah studi fase III terapi radiasi ditambah 6 OBenzylguanine dan BCNU versus RT dan BCNU saja pada glioblastoma yang baru didiagnosis [J]. Jurnal Internasional Onkologi Klinis, 2015, 20(4): 650-658. DOI: 10.1007/s10147-014-0769-0.
Tintoré M, Grijalvo S, Fabrega C, dkk. Sintesis oligonukleotida yang membawa O6-alkilguanin berlabel fluoresensi untuk mengukur aktivitas MGMT[J]. Surat Kimia Bioorganik & Obat, 2015, 25(22): 5208-5211. DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.09.065.
Wang L, Zhang Y, Liu H. 6 OBenzilguanin meningkatkan kemosensitivitas sel kanker pankreas dengan menghambat perbaikan DNA yang dimediasi MGMT-[J]. Jurnal Onkologi Klinis Tiongkok, 2020, 47(8): 415-421. (dalam bahasa Cina)
Quinn JA, Jiang SX, Reardon DA, dkk. Uji coba fase II temozolomide ditambah 6 OBenzylguanine pada orang dewasa dengan glioma ganas yang resisten terhadap temozolomide-berulang[J]. Jurnal Onkologi Klinis, 2009, 27(8): 1262-1267. DOI: 10.1200/JCO.2008.18.8417.
Pertanyaan Umum
Senyawa ini tampak sebagai padatan kristal putih murni pada kondisi suhu ruangan konvensional. Ini memiliki konfigurasi molekul internal yang kompak dan stabil, menunjukkan kinerja kelarutan moderat dalam beragam pelarut organik polar, bersama dengan stabilitas kimia yang sangat baik. Jika disimpan dalam lingkungan pengawetan yang teratur, zat tersebut dapat mempertahankan bentuk fisik aslinya dan sifat bawaannya secara stabil tanpa dekomposisi struktural atau penurunan kualitas.
Ini berfungsi sebagai zat antara turunan penting dari asam nukleat dengan nilai aplikasi tinggi. Hal ini sebagian besar diterapkan di berbagai bidang termasuk penelitian dasar biomedis, eksplorasi farmakologi tumor, dan analisis eksperimental terkait genetika. Selain itu, bahan ini bertindak sebagai bahan mentah mendasar yang sangat diperlukan untuk penelitian dan pengembangan zat aktif bertarget yang diterapkan dalam terapi anti-kanker.
Senyawa ini memiliki struktur fungsional tersubstitusi benzil-yang khas dan terikat kuat pada kerangka molekul dasar guanin, sehingga memberinya reaktivitas kimia yang menonjol dan kuat. Ia dapat secara aktif terlibat dalam modifikasi struktur selektif berpresisi tinggi dan reaksi penggandengan antarmolekul yang menargetkan biomolekul asam nukleat. Sementara itu, ia mampu secara fleksibel mengatur dan mengoptimalkan karakteristik biologis yang melekat, memodulasi secara wajar intensitas bioaktivitas yang relevan, sehingga secara komprehensif mengakomodasi tuntutan praktis yang beragam dan kompleks dalam eksplorasi biokimia, penelitian biologi molekuler, dan domain persiapan sintetik organik.
Produk jadi harus ditutup rapat dan ditempatkan di tempat penyimpanan yang sejuk dan kering, menjaganya tetap terlindung dari sinar matahari langsung yang intens dan paparan cahaya yang keras. Selama pengawetan sehari-hari, bahan harus dijauhkan dari udara lembab,-lingkungan bersuhu tinggi, dan berbagai zat kimia korosif, sehingga secara efektif menghindari perubahan struktur molekul internal dan penurunan kualitas yang tidak dapat diubah. Metode penyimpanan yang terstandarisasi dan ilmiah dapat mempertahankan aktivitas biologis yang stabil dan kemurnian kimia asli yang tinggi, serta menjamin kinerja kualitas yang dapat diandalkan sepanjang-pengawetan jangka panjang dan penerapan praktis.
Tag populer: 6-o-benzylguanine cas 19916-73-5, pemasok, produsen, pabrik, grosir, beli, harga, massal, untuk dijual