Kisspeptin-10 Peptida

KP-10 adalah fragmen aktif terkecil dari keluarga Kisspeptin, dengan rangkaian asam amino Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe NH ₂, berat molekul sekitar 1320Da, dan grup Amida RF terminal C-sebagai domain inti pengikat reseptor. Reseptornya KISSSR (GPR54) diekspresikan secara luas di organ metabolisme utama seperti hipotalamus sentral (nukleus arkuata, nukleus periventrikular), sel beta pankreas, hati, jaringan adiposa putih (WAT), jaringan adiposa coklat (BAT), otot rangka, dll., meletakkan dasar struktural untuk regulasi metabolisme multi-target.

Distribusi sentral: Neuron Kisspeptin (neuron KNDY) di nukleus arkuata hipotalamus bersama-sama mengekspresikan neuropeptida B (NKB) dan dinorfin, dan berdekatan dengan neuron NPY/AgRP (peningkat nafsu makan) dan POMC/ART (penekan nafsu makan), yang secara langsung berpartisipasi dalam pengaturan nafsu makan dan keseimbangan energi.
Distribusi perifer: KIS1R mengatur sekresi insulin dalam sel beta pankreas; KISSSR hati terlibat dalam glukoneogenesis dan sintesis lipid; WAT/BAT KISSSR mengatur diferensiasi lemak, lipolisis, dan termogenesis; Otot rangka KISSSR mengatur pengambilan glukosa dan pengeluaran energi.

KP-10 mengintegrasikan sinyal metabolik melalui jalur ganda regulasi sistem saraf pusat dan tindakan langsung organ perifer, membentuk jaringan regulasi metabolik "jaringan adiposa hati hipotalamus pankreas".
Mekanisme sentral: KP-10 berikatan dengan KIS1R hipotalamus, mengaktifkan jalur Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺, mengatur ekspresi neuropeptida nafsu makan seperti NPY, POMC, BDNF, dan menerima sinyal dari leptin, insulin, dan ghrelin, menggabungkan status energi dengan fungsi reproduksi.

Mekanisme periferal:
Pankreas: mengaktifkan sel - KIS1R, promosi sekresi insulin yang bergantung pada glukosa, tidak mempengaruhi insulin basal, dan menghindari hipoglikemia.
Hati: mengatur glukoneogenesis, sintesis glikogen, dan metabolisme lipid, menghambat sintesis lemak, dan meningkatkan oksidasi asam lemak.
Jaringan adiposa: menghambat adipogenesis WAT dan meningkatkan lipolisis; Aktifkan pembangkitan panas BAT (tingkatkan regulasi UCP1 dan PRDM16) untuk meningkatkan konsumsi energi.
Otot rangka: meningkatkan ekspresi transporter glukosa 4 (GLUT4), meningkatkan penyerapan dan pemanfaatan glukosa, dan meningkatkan sensitivitas insulin.

KP-10 adalah peptida insulinotropik fisiologis yang secara langsung mengaktifkan sel beta pankreas KIS1R, mendorong pelepasan insulin hanya selama hiperglikemia tanpa mempengaruhi kadar insulin basal. Keamanannya jauh lebih baik dibandingkan secretagogue tradisional.
Efek: Eksperimen pulau pankreas manusia/tikus in vitro menunjukkan bahwa 100nM KP-10 dapat meningkatkan sekresi insulin terstimulasi glukosa (GSIS) sebesar 50% -80% dengan cara yang bergantung pada konsentrasi; Eksperimen in vivo pada monyet rhesus telah mengkonfirmasi bahwa injeksi KP-10 intravena (1nmol/kg) meningkatkan puncak insulin postprandial sebesar 40% dan menurunkan area di bawah kurva glukosa darah (AUC) sebesar 25%.

Mekanisme molekuler: KP-10 → KISSSR → Aktivasi protein Gq → Aktivasi PLC → Generasi IP3 → Pelepasan retikulum endoplasma Ca ² ⁺ → Peningkatan konsentrasi Ca ² ⁺ intraseluler → Aktivasi PKC → Eksositosis butiran insulin; Secara bersamaan meningkatkan regulasi - ekspresi GLUT2 sel, meningkatkan penyerapan glukosa, dan selanjutnya meningkatkan GSIS.
Keuntungan: Ketergantungan glukosa, risiko hipoglikemia sangat rendah; Tidak menyebabkan penipisan sel beta,-penggunaan jangka panjang tidak mengurangi fungsi sekresi insulin; Sinergis dengan GLP-1 untuk meningkatkan efek insulinotropik.

KP-10 secara tidak langsung meningkatkan sensitivitas insulin, mengatur metabolisme glukosa hati, mengurangi produksi glukosa endogen, dan menurunkan glukosa darah puasa dengan bekerja langsung pada sel hati KIS1R+.
Efek: Tikus resistensi insulin yang diinduksi diet tinggi lemak disuntik secara intraperitoneal dengan KP-10 (1 μg/kg/hari, 4 minggu). Ekspresi enzim kunci glukoneogenesis hati (PEPCK, G6Pase) menurun 30% -50%, aktivitas glikogen sintase (GS) meningkat 40%, glukosa darah puasa menurun 1,5-2,0 mmol/L, dan toleransi glukosa meningkat secara signifikan.

Mekanisme molekuler: Aktivasi KIS1R dalam sel hati → Aktivasi jalur AMPK → Penghambatan sinyal CREB/PGC-1 → Penurunan regulasi transkripsi gen glukoneogenesis; Secara bersamaan meningkatkan sinyal insulin (fosforilasi Akt) → meningkatkan sintesis glikogen dan menghambat pemecahan glikogen.

KP-10 adalah target baru untuk sensitisasi insulin pada diabetes tipe 2 dengan meningkatkan ekspresi GLUT4 dan translokasi membran pada otot rangka, meningkatkan penyerapan dan oksidasi glukosa, serta mengurangi resistensi insulin.
Efek: Knockout of KISS1R mengurangi ekspresi GLUT4 pada otot rangka tikus sebesar 40% dan penyerapan glukosa sebesar 35%, mengakibatkan resistensi insulin yang parah;

Melengkapi KP-10 (1 μg/kg/hari, 8 minggu) dapat membalikkan kelainan di atas, mengembalikan ekspresi GLUT4 ke tingkat tipe liar, dan meningkatkan penyerapan glukosa yang dimediasi insulin sebesar 50%.
Signifikansi klinis: KP-10 (1 μg/kg/hari, 12 minggu) disuntikkan secara subkutan pada pasien diabetes tipe 2 (BMI 25-30 kg/m ²), indeks resistensi insulin (HOMA-IR) berkurang 30%, hemoglobin terglikosilasi (HbA1c) berkurang 0,5% -0,8%, dan tidak ada risiko penambahan berat badan.

KP-10 dapat menghambat apoptosis sel, mengurangi peradangan pulau kecil, meningkatkan mikrosirkulasi pankreas, melindungi fungsi pulau endogen, dan menunda perkembangan diabetes; Pada saat yang sama, dapat mengurangi stres oksidatif dan memperbaiki komplikasi vaskular diabetes.
Efek: Pada tikus diabetes yang diinduksi streptozotocin (STZ), setelah 4 minggu intervensi KP-10, laju apoptosis sel pankreas menurun sebesar 50%, ekspresi faktor inflamasi pankreas (TNF - , IL-6) menurun sebesar 40%, dan kadar insulin serum meningkat sebesar 30%.

Mekanisme: Aktivasi KISSSR → aktivasi jalur PI3K/Akt → penghambatan sinyal apoptosis caspase-3/9; Secara bersamaan meningkatkan regulasi ekspresi enzim antioksidan (SOD, GSH Px) dan mengurangi kerusakan sel beta yang dimediasi oleh spesies oksigen reaktif (ROS).

KP-10 adalah peptida anti obesitas alami yang bekerja langsung pada WAT ​​KISSSR, menghambat diferensiasi adiposit dan sintesis lipid, mendorong pemecahan lemak, mengurangi akumulasi lemak, serta menurunkan berat badan dan persentase lemak.
Efek: Eksperimen adiposit 3T3-L1 in vitro menunjukkan bahwa 100nM KP-10 dapat menghambat diferensiasi adiposit sebesar 40% dan mengurangi kandungan lipid sebesar 50%; Tikus obesitas yang diberi diet tinggi lemak diintervensi dengan KP-10 selama 8 minggu (1 μg/kg/hari), menghasilkan penurunan berat badan sebesar 8%-12%, penurunan berat lemak epididimis sebesar 30%, dan penurunan trigliserida serum (TG) dan kolesterol total (TC) sebesar 20%-30%.

Mekanisme molekuler:
Penghambatan Produksi Lemak: Aktivasi KISSSR → Aktivasi Jalur AMPK → Penghambatan Faktor Transkripsi Sintesis Lemak SREBP-1c/PPAR → Penurunan Regulasi Ekspresi Asam Lemak Sintase (FAS) dan Asetil KoA Karboksilase (ACC) → Penurunan Sintesis Lipid.
Mempromosikan pemecahan lemak: Aktivasi KISSSR → Aktivasi jalur cAMP PKA → Hormon sensitif lipase (HSL) dan fosforilasi adiposa trigliserida lipase (ATGL) → Peningkatan lipolisis → Peningkatan pelepasan asam lemak bebas (FFA) untuk suplai energi atau transportasi ke hati untuk oksidasi.

KP-10 mengaktifkan BAT KISSSR, meningkatkan regulasi ekspresi protein termogenik utama UCP1 dan PRDM16, mendorong termogenesis tanpa menggigil, meningkatkan pengeluaran energi, dan mengurangi risiko obesitas. Ini adalah target baru untuk “pembakaran lemak”.
Efek: Knockout of KISS1R pada tikus mengurangi ekspresi BAT UCP1 sebesar 50%, menurunkan termogenesis sebesar 40%, dan meningkatkan risiko obesitas;

Melengkapi KP-10 dapat membalikkan kelainan ekspresi UCP1, meningkatkan aktivitas termogenik BAT sebesar 60%, meningkatkan pengeluaran energi sebesar 25%, dan secara signifikan mengurangi obesitas yang disebabkan oleh diet tinggi lemak.
Mekanisme: KP-10 → KISSSR → Jalur Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺ → Masuknya Ca ² ⁺ → aktivasi sinyal CREB/PGC-1 → peningkatan regulasi transkripsi UCP1 dan PRDM16 → peningkatan termogenesis mitokondria di BAT.