Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. adalah salah satu produsen dan pemasok icatibant cas 130308-48-4 paling berpengalaman di Cina. Selamat datang di grosir cas icatibant berkualitas tinggi grosir 130308-48-4 untuk dijual di sini dari pabrik kami. Pelayanan yang baik dan harga yang wajar tersedia.
Icatibant(HOE 140), umumnya berupa bubuk putih, rumus molekul C59H89N19O13S, CAS 130308-48-4. Firazyr, obat khusus HAE yang dikembangkan oleh Shire, telah disetujui oleh FDA pada tanggal 25 Agustus 2011 untuk pengobatan serangan akut angioedema herediter pada orang dewasa berusia 18 tahun ke atas. Ini juga merupakan obat ketiga yang disetujui oleh FDA untuk pengobatan serangan HAE. Etinib asetat memiliki struktur unik yang mirip dengan bradikinin, tetapi mengandung lima asam amino turunan non protein. Ini adalah antagonis kompetitif selektif yang kuat dari reseptor bradikinin tipe 2 (B2), yang mengobati HAE akut dengan menghambat efek bradikinin yang berhubungan dengan gejala pembengkakan, peradangan, dan nyeri lokal di area emboli. HAE hanyalah salah satu dari beberapa kemungkinan indikasi pengobatannya, sementara indikasi potensial lainnya termasuk asma, sirosis, dan jenis edema pembuluh darah lainnya. Jadi, produk ini mempunyai nilai obat yang tinggi dan prospek pasar yang luas.
|
Tutup dan Gabus Botol yang Disesuaikan:
|
|
|
Rumus Kimia |
C59H89N19O13S |
|
Massa Tepat |
1304 |
|
Berat Molekul |
1305 |
|
m/z |
1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
|
Analisis Unsur |
C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Angioedema herediter (HAE) adalah penyakit genetik dominan autosomal yang langka, dengan tingkat kejadian global sekitar 1/50.000 hingga 1/100.000. Mekanisme patologis inti adalah defisiensi atau fungsi abnormal dari C1 esterase inhibitor (C1-INH), yang menyebabkan aktivasi berlebihan pada sistem komplemen dan sistem kontak, sehingga menyebabkan produksi bradikinin yang berlebihan. Sebagai vasodilator yang kuat, bradikinin meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan memicu edema jaringan lokal dengan mengikat reseptor B2 di sel endotel. Mekanisme ini menjadi pemicu langsung serangan HAE akut, danIcatibant, sebagai antagonis reseptor bradikinin B2 selektif, menjadi obat utama untuk pengobatan serangan HAE akut dengan memblokir jalur ini.
1.1 Pola genetik dan mutasi gen
HAE terbagi menjadi tipe I dan tipe II, keduanya disebabkan oleh mutasi pada gen SERPING1. Pasien tipe I memiliki kadar C1-INH di bawah 30% dari kisaran normal, sedangkan pasien tipe II memiliki kelainan fungsional tetapi kadar C1-INH normal atau meningkat. Mutasi menyebabkan ketidakmampuan C1 INH untuk secara efektif menghambat aktivitas faktor komplemen XIIa dan kalikrein, sehingga memicu reaksi kaskade pada sistem kontak.
1.2 Keanekaragaman fenotipe klinis
Manifestasi klinis HAE sangat heterogen, dengan gejala khas antara lain:
Edema kulit: Edema tidak tertekan pada tungkai, wajah, dan area genital yang berlangsung selama 2-3 hari dan dapat menyebabkan pigmentasi.
Edema tenggorokan: Gejala yang paling-mengancam nyawa, dengan tingkat kejadian sekitar 50%, bermanifestasi sebagai kesulitan bernapas dan suara serak.
Jika tidak ditangani, risiko mati lemas bisa mencapai 30%.
Sakit perut: disebabkan oleh edema mukosa usus, bermanifestasi sebagai kolik parah, mual, dan muntah, mudah salah didiagnosis sebagai perut akut.
Tidak ada urtikaria atau gatal: Tidak seperti edema alergi, edema HAE tidak memiliki eritema atau gatal pada kulit, dan diagnosis bergantung pada pengujian laboratorium.
1.3 Faktor pemicu dan pola kejang
Serangan HAE sering kali dipicu oleh trauma ringan (seperti prosedur perawatan gigi), stres emosional, infeksi, atau fluktuasi hormonal (seperti periode menstruasi). Frekuensi kejang bervariasi secara signifikan antar individu, mulai dari beberapa kali dalam setahun hingga beberapa kali dalam seminggu, yang sangat mempengaruhi kualitas hidup pasien.
2.1 Mekanisme Molekuler Aktivasi Sistem Kontak
C1-INH merupakan penghambat utama sistem kontak, menjaga keseimbangan antara produksi dan degradasi bradikinin dengan menghambat aktivitas faktor XIIa dan kininase. Ketika C1-INH kekurangan:
Aktivasi Faktor XIIa: Faktor XII secara spontan teraktivasi menjadi XIIa pada permukaan bermuatan negatif (seperti sel endotel), memulai jalur koagulasi endogen.
Produksi kinase:Icatibantmengaktifkan plasma pra kalikrein, yaitu kininase yang memecah kininogen dengan berat molekul tinggi (HK) untuk menghasilkan bradikinin.
Aktivasi bypass sistem komplemen: XIIa secara bersamaan mengaktifkan komplemen C1, mengarah pada pembentukan konvertase C3 dan C5, yang selanjutnya melepaskan racun alergi C3a dan C5a, sehingga memperburuk respons inflamasi.
2.2 Efek biologis dari bradikinin dan pembentukan edema
Bradikinin memediasi efek berikut melalui reseptor B2:
Vasodilatasi: Aktivasi jalur endothelial nitric oxide synthase (eNOS) dan cyclic adenosine monophosphate (cAMP) menyebabkan relaksasi otot polos pembuluh darah.
Peningkatan permeabilitas pembuluh darah: Dengan mengaktifkan fosfolipase A2 (PLA2) dan sintesis prostaglandin, sambungan sel endotel terganggu, menyebabkan ekstravasasi protein plasma.
Transduksi sinyal nyeri: Aktivasi saluran potensial reseptor transien asam vanilat subtipe 1 (TRPV1) memicu peradangan dan nyeri neurogenik.
Percobaan pada hewan menunjukkan bahwa tikus yang kekurangan reseptor B2 menunjukkan penurunan edema yang signifikan setelah aktivasi sistem kontak, yang menegaskan bahwa bradikinin adalah mediator inti edema HAE.
2.3 Efek amplifikasi dari reaksi kaskade inflamasi
Bradikinin tidak hanya secara langsung menyebabkan kebocoran pembuluh darah, namun juga memperkuat respon inflamasi melalui mekanisme berikut:
Aktivasi sistem komplemen: bradikinin menginduksi ekspresi sel endotel dari reseptor C3a dan C5a, meningkatkan efek racun alergi.
Merekrut sel-sel inflamasi: mendorong infiltrasi neutrofil dan eosinofil dengan meningkatkan regulasi E-selektin dan molekul adhesi sel vaskular-1 (VCAM-1).
Menginduksi pelepasan sitokin: merangsang sel endotel untuk mensekresi interleukin-6 (IL-6) dan tumor necrosis factor alpha (TNF - ), membentuk putaran umpan balik positif.
Mekanisme kerja ateban: blokade sinyal bradikinin yang tepat
3.1 Struktur Kimia Obat dan Karakteristik Pengikatan Reseptor
Etibante adalah dekapeptida sintetik yang mengandung lima asam amino non protein (D-arginin, D-tirosin, hidroksiprolin, tioprolin, D-isoleusin). Strukturnya sangat mirip dengan bradikinin, tetapi dapat menahan degradasi oleh bradikinin lyase. Studi farmakodinamik menunjukkan bahwa afinitas ateban terhadap reseptor B2 sebanding dengan bradikinin, namun laju disosiasinya lebih lambat dan durasi kemanjurannya diperpanjang 2-3 kali lipat.
3.2 Dasar molekuler dari antagonisme kompetitif
Etibatide memblokir sinyal bradikinin melalui metode berikut:
Kompetisi pengikatan reseptor: Bersaing dengan bradikinin untuk berikatan dengan situs pengikatan positif reseptor B2, mencegah perubahan konformasi yang diinduksi bradikinin pada reseptor.
Penghambatan transduksi sinyal: Memblokir reseptor berpasangan protein G (GPCR) - yang memediasi aktivasi fosfolipase C (PLC) dan adenilat siklase (AC), menghambat masuknya kalsium dan produksi cAMP.
Penghambatan internalisasi: mencegah internalisasi reseptor B2 setelah berikatan dengan bradikinin, menjaga ekspresi reseptor pada permukaan membran sel.
3.3 Dukungan bukti dari studi praklinis
Model hewan: Pada model edema alas kaki tikus yang diinduksi oleh bradikinin, perlakuan awal dengan ateban dapat mengurangi volume edema sebesar 85%, yang lebih efektif dibandingkan antihistamin tradisional.
Eksperimen vaskular ex vivo: Paparan sel endotel vena umbilikalis manusia terhadap bradikinin menghasilkan penghambatan total peningkatan permeabilitas pembuluh darah dan produksi oksida nitrat oleh ateban.
Validasi gen knockout: Tikus yang kekurangan reseptor B2 tidak menunjukkan respons terhadap bradikinin, yang semakin menegaskan spesifisitas target.
Saat ini, ada banyak proses sintesis yang dilaporkanIcatibant, terutama menggunakan metode sintesis-fase padat, yang melibatkan penggabungan asam amino secara bertahap.
Metode sintesis laboratorium kami akan diperkenalkan di bawah ini hanya untuk referensi.
Tambahkan 11,1g resin 2-klorotrimetil klorida dengan derajat substitusi 0,9mmol/g ke kolom reaksi fase padat, dan tambahkan resin pengembangan DMF selama 30 menit. Tambahkan 3,50mLDIPEA ke 12,98g Fmoc Arg (Pbf) OH, aktifkan selama 5 menit, lalu tambahkan resin bengkak DMF untuk kesetimbangan reaksi selama 10 menit, kemudian tambahkan 3,50mLDIPEA, bereaksi pada suhu kamar selama 45 menit, dan tutup dengan metanol selama 20 menit. Setelah larutan reaksi dihilangkan, DMF dicuci sebanyak tiga kali, dilanjutkan dengan pencucian DCM sebanyak tiga kali, kemudian digunakan metanol untuk menyusutkan sebanyak tiga kali masing-masing selama 3 menit, 5 menit, dan 8 menit untuk memperoleh resin Fmoc Arg (Pbf) CTC. Derajat substitusi terdeteksi 0,5mmol/g.
Timbang 10mmol Fmoc Arg (Pbf) resin CTC dan tambahkan ke reaktor fase-padat. Bengkak dengan DMF selama 0,5 jam, lalu lepaskan proteksi Fmoc dua kali dengan DBLK 20%, masing-masing selama 10 menit dan 5 menit. Setelah dicuci, sambungkan Fmoc Oic OH. Larutkan 11,73g Fmoc Oic OH, 4,9g HOBt, dan 6,1mL DIC dalam DCM (sejumlah kecil DMF dapat ditambahkan untuk pelarutan), aktifkan dalam penangas air es selama 7 menit, tambahkan ke reaktor fase-padat, dan bereaksi pada suhu kamar selama 1-2 jam. Titik akhir reaksi ditentukan dengan metode ninhidrin. Setelah reaksi selesai, keluarkan larutan reaksi, cuci dengan DMF, lalu lepaskan pelindung Fmoc sebanyak dua kali dengan DBLK 20%, masing-masing selama 10 menit dan 5 menit. Setelah dicuci, bersiaplah untuk memasangkan asam amino berikutnya.
Larutkan 11,91g Fmoc D Cit OH, 5,00g HOAt, dan 11,4g HATU dalam DCM (sejumlah kecil DMF dapat ditambahkan untuk pelarutan), tambahkan 3,87g DIPEA dalam penangas air es untuk aktivasi selama 7 menit, lalu tambahkan ke reaktor fase-padat dan bereaksi pada suhu kamar selama 1-2 jam. Titik akhir reaksi ditentukan dengan metode ninhidrin. Setelah reaksi selesai, keluarkan larutan reaksi, cuci dengan DMF, lalu hilangkan pelindung Fmoc dengan DBLK 20%. Setelah dicuci, bersiaplah untuk memasangkan asam amino berikutnya.
Larutkan 11,49g Fmoc Ser (tBu) OH, 5,00g HOAt, dan 6,1mL DIC dalam DCM (sedikit DMF dapat ditambahkan sebagai pelarut), aktifkan dalam penangas air es selama 7 menit, lalu tambahkan ke reaktor fase-padat dan bereaksi pada suhu kamar selama 1-2 jam. Titik akhir reaksi ditentukan dengan metode ninhidrin. Setelah reaksi selesai, keluarkan larutan reaksi, cuci dengan DMF, lalu hilangkan pelindung Fmoc dengan DBLK 20%. Setelah dicuci, bersiaplah untuk memasangkan asam amino berikutnya.
Larutkan 11,79g Fmoc Thi OH, 5,00g HOBt, dan 11,37g HBTU dalam DCM (sejumlah kecil DMF dapat ditambahkan untuk pelarutan), aktifkan dengan 3,87g DIPEA dalam penangas air es selama 7 menit, lalu tambahkan ke reaktor fase-padat dan bereaksi pada suhu kamar selama 1-2 jam. Titik akhir reaksi ditentukan dengan metode ninhidrin. Setelah reaksi selesai, keluarkan larutan reaksi, cuci dengan DMF, lalu hilangkan pelindung Fmoc dengan DBLK 20%. Setelah dicuci, bersiaplah untuk memasangkan asam amino berikutnya.
Larutkan 8,91g Fmoc Gly OH, 5,00g HOBt, dan 9,63g TBTU dalam DCM (sejumlah kecil DMF dapat ditambahkan untuk pelarutan), aktifkan dengan 3,63g TMP dalam penangas air es selama 7 menit, lalu tambahkan ke reaktor fase-padat dan bereaksi pada suhu kamar selama 1-2 jam. Titik akhir reaksi ditentukan dengan metode ninhidrin. Setelah reaksi selesai, keluarkan larutan reaksi, cuci dengan DMF, lalu hilangkan pelindung Fmoc dengan DBLK 20%. Setelah dicuci, bersiaplah untuk memasangkan asam amino berikutnya.
Larutkan 12,27g Fmoc Hyp (tBu) OH, 5,00g HOAt, dan 9,66g TATU dalam DCM (dengan penambahan sedikit DMF sebagai pelarut), tambahkan 3,63g TMP ke dalam penangas air es untuk aktivasi selama 7 menit, lalu tambahkan ke reaktor fase-padat dan bereaksi pada suhu kamar selama 1-2 jam. Titik akhir reaksi ditentukan dengan metode ninhidrin. Setelah reaksi selesai, keluarkan larutan reaksi, cuci dengan DMF, lalu hilangkan pelindung Fmoc dengan DBLK 20%. Setelah dicuci, bersiaplah untuk memasangkan asam amino berikutnya.
Larutkan 10,11g Fmoc Pro OH, 5,00g HOAt, dan 11,4g HATU dalam DCM (sejumlah kecil DMF dapat ditambahkan untuk pelarutan), aktifkan dengan 3,87g DIPEA dalam penangas air es selama 7 menit, lalu tambahkan ke reaktor fase-padat dan bereaksi pada suhu kamar selama 1-2 jam. Titik akhir reaksi ditentukan dengan metode ninhidrin. Setelah reaksi selesai, keluarkan larutan reaksi, cuci dengan DMF, lalu hilangkan pelindung Fmoc dengan DBLK 20%. Setelah dicuci, bersiaplah untuk memasangkan asam amino berikutnya.
Larutkan 19,44g Fmoc Arg (Pbf) OH, 5,00g HOAt, dan 11,4g HATU dalam DCM (sejumlah kecil DMF dapat ditambahkan untuk pelarutan), aktifkan dengan 3,87g DIPEA dalam penangas air es selama 7 menit, lalu tambahkan ke reaktor fase-padat dan bereaksi pada suhu kamar selama 1-2 jam. Titik akhir reaksi ditentukan dengan metode ninhidrin. Setelah reaksi selesai, keluarkan larutan reaksi, cuci dengan DMF, lalu hilangkan pelindung Fmoc dengan DBLK 20%. Setelah dicuci, bersiaplah untuk memasangkan asam amino berikutnya.
Larutkan 19,44g Fmoc D Arg (Pbf) OH, 5,00g HOAt, dan 11,4g HATU dalam DCM (sejumlah kecil DMF dapat ditambahkan untuk pelarutan), tambahkan 3,87g DIPEA untuk diaktifkan dalam penangas air es selama 7 menit, lalu tambahkan ke reaktor fase-padat dan bereaksi pada suhu kamar selama 1-2 jam. Titik akhir reaksi ditentukan dengan metode ninhidrin. Setelah reaksi selesai, keluarkan larutan reaksi, cuci dengan DMF, lalu hilangkan pelindung Fmoc dengan DBLK 20%. Pencucian dengan DMF tiga kali, DCM tiga kali, penyusutan dengan metanol tiga kali, masing-masing selama 3 menit, 5 menit, dan 8 menit. Keringkan vakum untuk mendapatkan resin peptida Etibante asetat.
Siapkan 200mL pereaksi perengkahan, termasuk 190mL asam trifluoroasetat, 6mL triisopropilsilan, dan 4mL air, lalu dinginkan terlebih dahulu selama 30 menit dalam lemari es. Tambahkan 20,0g resin peptida Etibante asetat ke dalam labu alas bulat 500mL, kemudian tuangkan 200mL reagen lisis yang telah disiapkan ke dalam resin, aduk dalam penangas es, masukkan gas nitrogen, dan bereaksi selama 30 menit. Keluarkan penangas es dan lanjutkan reaksi pada suhu kamar selama 2 jam. Saring resin dan kumpulkan filtratnya. Cuci resin dengan sedikit asam trifluoroasetat, saring, dan gabungkan filtratnya. Tambahkan filtrat secara perlahan ke dalam 20L es eter hingga terbentuk endapan putih. Centrifuge dengan kecepatan 3000 rpm untuk mengumpulkan endapan. Cuci endapan dengan es eter sebanyak 5 kali dan keringkan pada tekanan rendah untuk memperoleh 10,3 g peptida mentah. KemurnianIcatibantwas detected to be>90% oleh HPLC.
Tag populer: icatibant cas 130308-48-4, pemasok, produsen, pabrik, grosir, beli, harga, massal, untuk dijual