Bubuk Sitrat Tadalafil(komponen inti tadalafil), berupa bubuk kristal-putih abu-abu, sering kali memiliki dua spesifikasi: bubuk tadalafil dan bubuk curah tadalafil. Ini adalah penghambat selektif dan reversibel dari siklik guanosin monofosfat (CGMP)-fosfodiesterase 5 spesifik (PDE5). Ketika rangsangan seksual menyebabkan pelepasan oksida nitrat lokal, PDE5 dihambat oleh tadalafil, yang meningkatkan tingkat cGMP di spons penis, yang menyebabkan relaksasi otot polos, aliran darah ke jaringan penis, dan ereksi, seperti rangsangan aseksual. Pasar terbesar bubuk tadalafil mentah terutama adalah UAS.
|
Rumus Kimia |
C28H27N3O11 |
|
Massa Tepat |
581 |
|
Berat Molekul |
582 |
|
m/z |
581 (100.0%), 582 (30.3%), 583 (2.7%), 583 (2.3%), 583 (1.7%), 582 (1.1%) |
|
Analisis Unsur |
C, 57.83; H, 4.68; N, 7.23; O, 30.26 |
|
Morfologis |
bubuk |
|
Warna |
putih menjadi krem |
|
Titik lebur |
298-300 derajat C |
|
Titik didih |
679,1 ± 55,0 derajat (Diprediksi) |
|
Kepadatan |
1,51 ± 0,1 g / cm3 ( Diprediksi ) |
|
Kondisi penyimpanan |
Disegel dalam keadaan kering, 2 – 8 derajat |
|
kelarutan |
larut 20 mg/mL |
|
Koefisien keasaman (pKa) |
16,68 ± 0,40 (Diprediksi) |
|
Titik nyala |
2 derajat |
Aktivitas optik [ ] / D + 68 hingga + 78 derajat , c=1 dalam kloroform-d , kata peringatan Bahaya , Deskripsi bahaya H225-H302 + H312 + H332-H319-H315-H335 , Tanda Berbahaya F, Xn , Kode kategori Bahaya 11-20 / 21 / 22-36 , Petunjuk keselamatan 16-36 / 37 , WGK Jerman 3 , RTECS UQ4431050
Kami adalah pemasokBubuk Sitrat Tadalafil.
Catatan: BLOOM TECH(Sejak 2008), ACHIEVE CHEM-TECH adalah anak perusahaan kami.
Langkah-langkah sintesis tadalafil dari D-triptofan dan senyawa formula 1 adalah sebagai berikut:
Pertama
Bereaksi D-triptofan dan formula 1 dengan pereaksi basa (seperti larutan natrium metana). Ini akan mendeprotonasi gugus karboksil dalam D-triptofan dan menghasilkan ion negatif yang sesuai.
Persamaan kimia: C11H12N2O2+NaCH3→ D anion triptofan+CH3Tidak
Berikutnya
Ion negatif D-triptofan yang dihasilkan direaksikan dengan reagen elektrofilik aktif seperti karbena atau nitrit klorida. Langkah ini disebut eliminasi Cope. Pada langkah ini, satu atom hidrogen dalam ion negatif akan digantikan oleh reagen elektrofilik, membentuk zat antara.
Persamaan kimia: D anion triptofan+CH2=C=O → perantara
Tiga
Lanjutkan ke langkah reaksi berikutnya, mereaksikan zat antara dengan pereaksi elektrofilik lain (seperti benzil magnesium bromida) untuk menghasilkan prekursor produk target.
Persamaan kimia: Menengah+CH2PhMgBr → Prekursor Tadalafil
Akhirnya,
Serangkaian reaksi protektif/deprotektif dilakukan pada prekursor tadalafil untuk menghasilkan senyawa akhir tadalafil. Langkah-langkah ini mencakup perlindungan gugus hidroksil (menggunakan gugus pelindung seperti trimetilsilil), perlindungan gugus amino (menggunakan gugus pelindung seperti p-metoksifenilmetil), dan deproteksi gugus karboksil (menggunakan bahan hidrolisis basa).
Terakhir, setelah serangkaian reaksi kimia dan langkah proteksi/deproteksi, D-triptofan dan formula 1 dapat diubah menjadi tadalafil untuk mendapatkan produk target.
Sumber pengotor anorganik dalam Tadalafil Citrate Powder: "pembawa memori" dari rantai produksi
Bubuk Sitrat Tadalafiladalah penghambat fosfodiesterase 5 (PDE5) selektif, dan bentuk sitratnya (Tadalafil Sitrat) adalah komponen obat inti untuk mengobati disfungsi ereksi (DE) dan hipertensi arteri pulmonal (PAH). Namun, potensi pengotor anorganik dalam formulasi bubuknya tidak hanya mempengaruhi kemurnian obat, namun juga dapat menjadi titik buta dalam pengendalian kualitas melalui "efek memori" dari rantai produksi.
Pengadaan bahan baku: “dual branding” bahan baku alami dan sintetis
Pencemaran mineral dari bahan baku alami
Beberapa zat antara utama dalam sintesis Tadalafil, seperti metil ester asam 3,4-methylenedioxybenzoic, mungkin berasal dari ekstrak tumbuhan alami. Misalnya, Safrole yang diekstraksi dari tanaman lada merupakan prekursor untuk mensintesis struktur metilenadioksi, namun tumbuhan alami sering kali mengandung pengotor mineral seperti kalsium, magnesium, dan zat besi. Mengambil contoh penanaman lada di Nagpur, India, kandungan besi tanah mencapai 2,5% -3,8%, menghasilkan kadar ion besi sisa dalam ekstrak sebesar 0,05% -0,1%. Ion logam ini dapat membentuk kompleks stabil pada sintesis selanjutnya, yang sulit dihilangkan melalui tahap pemurnian konvensional.
Residu katalis dalam bahan baku sintetis
Dalam jalur sintesis kimia, pemilihan katalis secara langsung mempengaruhi spektrum pengotor anorganik. Misalnya, karbon paladium (Pd/C) atau nikel Raney (Raney Ni) sering digunakan sebagai katalis hidrogenasi saat membuat cincin indol piridin dari inti Tadalafil. Catatan batch dari perusahaan farmasi dalam negeri menunjukkan bahwa katalis Pd/C (pembebanan 5%) memiliki kandungan sisa paladium sebesar 0,002% -0,005% setelah reaksi, jauh melebihi batas logam berat untuk formulasi oral dalam pedoman ICH (Pd Kurang dari atau sama dengan 10 ppm). Selain itu, pengotor aluminium (dari lapisan pada dinding bagian dalam menara distilasi) dapat dimasukkan selama proses perolehan kembali pelarut. Kandungan aluminium dalam batch larutan pemulihan N, N-dimethylformamide (DMF) mencapai 0,3 mg/L.
Proses Sintesis: Jejak Molekuler dari Jalur Reaksi
Produk sampingan dari reaksi reduksi-oksidasi
Langkah-langkah kunci dalam sintesis Tadalafil meliputi oksidasi cincin indol dan reduksi cincin piridin. Misalnya, dalam proses konversi metil ester asam 3,4-methylenedioxybenzoic menjadi indolone, penggunaan mangan dioksida (MnO ₂) sebagai oksidan dapat mengakibatkan pembentukan sisa oksida mangan bervalensi rendah (Mn ∝ O ₄). Data sintetik skala laboratorium tertentu menunjukkan bahwa ketika dosis MnO ₂ 1,2 kali lipat dari jumlah teoritis, kandungan sisa mangan dalam produk mencapai 0,008%. Selain itu, dalam reaksi hidrogenasi katalis nikel Raney, keausan partikel nikel dapat menimbulkan pengotor nikel berskala nano, dan bioavailabilitasnya 3-5 kali lebih tinggi dibandingkan nikel curah.
Residu garam dari reaksi kondensasi
Polifosfat (PPA) sering digunakan sebagai zat kondensasi saat membuat kerangka indol pirazin Tadalafil. Setelah reaksi, PPA perlu dihilangkan dengan pencucian air, tetapi ion fosfat (PO ₄³ ⁻) dapat membentuk endapan fosfat yang tidak larut dengan ion kalsium dan magnesium. Data dari batch percontohan menunjukkan bahwa tanpa mengoptimalkan kondisi pencucian, jumlah sisa kalsium fosfat dalam produk mencapai 0,02%. Selain itu, ketika menggunakan natrium hidrida (NaH) sebagai basa, sisa natrium klorida (NaCl) dapat dihasilkan, dan kelarutannya dipengaruhi secara signifikan oleh suhu, sehingga mudah untuk dikemas dalam kristal produk selama tahap kristalisasi suhu-rendah.
Kontrol menengah: "titik buta penyaringan" dari proses pemurnian
Transfer Pengotor dalam Pelarut Rekristalisasi
Pemurnian zat antara Tadalafil sering kali dicapai melalui rekristalisasi, namun pilihan pelarut secara langsung mempengaruhi efisiensi penghilangan pengotor anorganik. Misalnya, ketika menggunakan pelarut campuran air etanol, ion klorida (Cl ⁻) dalam air mungkin berasal dari korosi pipa atau regenerasi resin penukar ion yang tidak lengkap. Catatan batch dari sebuah perusahaan farmasi menunjukkan bahwa ketika kandungan klorin dalam sumber air tidak dikontrol, jumlah sisa ion klorida dalam produk rekristalisasi mencapai 0,05%, jauh melebihi batas farmakope (Cl ⁻ Kurang dari atau sama dengan 0,01%). Selain itu, pengotor silikon (dari pengepakan menara distilasi) dapat dimasukkan selama proses perolehan kembali pelarut, dan jumlah residunya berkorelasi positif dengan jumlah perolehan kembali.
Kontaminasi pengepakan dalam kromatografi kolom
Kromatografi kolom gel silika adalah metode yang umum digunakan untuk memurnikan zat antara Tadalafil, tetapi pengisi gel silika dapat menimbulkan pengotor logam seperti aluminium dan besi. Sebuah penelitian membandingkan spektrum pengotor berbagai merek gel silikon dan menemukan bahwa kandungan aluminium dalam gel silikon dalam negeri mencapai 50 ppm, menghasilkan peningkatan residu aluminium dalam produk sebesar 0,001%. Selain itu, fase gerak yang digunakan dalam proses kromatografi (seperti metanol diklorometana) dapat melarutkan ion logam pada permukaan gel silika, sehingga membentuk pengotor yang larut.
Pemrosesan persiapan: efek sinergis eksipien dan peralatan
Kontribusi Pengotor Anorganik pada Bahan Penolong
Pemilihan eksipien secara langsung mempengaruhi tingkat pengotor anorganik di dalamnyaBubuk sitrat Tadalafilformulasi. Misalnya, ketika menggunakan selulosa mikrokristalin (MCC) sebagai pengisi, natrium hidroksida (NaOH) yang digunakan dalam proses produksi MCC dapat menahan ion natrium (NaE). Kandungan natrium pada produk MCC dari pemasok tertentu mencapai 0,01% sehingga terjadi peningkatan sisa natrium pada formulasi sebesar 0,002%. Selain itu, ketika magnesium stearat (MgSt) digunakan sebagai pelumas, fluktuasi kandungan magnesiumnya (kisaran standar 4,0% -5,5%) dapat menimbulkan pengotor magnesium, dan kandungan sisa magnesium dalam sejumlah formulasi tertentu dapat mencapai 0,005%.
Keausan dan korosi pada peralatan produksi
Pemilihan bahan peralatan pengolahan preparasi sangat penting untuk mengendalikan pengotor anorganik. Misalnya, reaktor baja tahan karat dapat melepaskan ion kromium dan nikel dalam kondisi asam (seperti pelarutan asam sitrat). Data pemantauan jangka panjang dari sebuah perusahaan farmasi menunjukkan bahwa setelah 5 tahun penggunaan, kandungan sisa kromium dalam produk reaktor baja tahan karat 316L meningkat dari 0,001% menjadi 0,003%. Selain itu, saringan yang digunakan dalam proses granulasi basah (seperti saringan baja tahan karat 30 mesh) dapat menghasilkan partikel logam akibat gesekan, dan jumlah sisa berkorelasi positif dengan waktu penggunaan saringan.
Pengujian akhir: keterbatasan metodologi dan risiko 'negatif palsu'
Titik buta dari metode deteksi tradisional
Dalam farmakope saat ini, deteksi pengotor anorganik di Tadalafil terutama bergantung pada spektroskopi serapan atom (AAS) dan spektrometri massa plasma berpasangan induktif (ICP-MS). Namun, metode ini memiliki sensitivitas yang rendah untuk mendeteksi pengotor skala nano seperti nanopartikel nikel. Sebuah penelitian menunjukkan bahwa batas deteksi ICP-MS untuk partikel nikel dengan ukuran partikel<50 nm is 0.1 ppm, while the actual residual amount may be lower than this value. In addition, traditional methods are difficult to distinguish the chemical forms of inorganic impurities (such as free nickel and nickel complexes), leading to bias in risk assessment.
Mensimulasikan Pelepasan Pengotor dalam Jus Lambung
Sediaan Tadalafil perlu melepaskan bahan aktif di lingkungan gastrointestinal, namun pengotor anorganik dapat mengubah kelarutan karena perubahan pH. Misalnya, kalsium fosfat memiliki kelarutan yang lebih rendah dalam asam lambung (pH 1,2), namun kelarutannya meningkat secara signifikan dalam cairan usus (pH 6,8). Eksperimen pelepasan in vitro tertentu menunjukkan bahwa formulasi yang mengandung pengotor kalsium fosfat dilepaskan 15% lebih cepat dalam cairan usus dibandingkan produk murni, yang mungkin disebabkan oleh pengotor yang mengubah bentuk kristal obat atau sifat permukaan.
Tag populer: tadalafil sitrat bubuk cas 171596-29-5, pemasok, produsen, pabrik, grosir, beli, harga, massal, untuk dijual