Pleuromulin CAS 125-65-5

Pleuromulin adalah kelas agen antibakteri kuat yang pertama kali diisolasi dari jamur yang dapat dimakan Clitophilus scyphoides pada tahun 1951, dengan mekanisme unik dalam menghambat sintesis protein bakteri dengan mengikat subunit ribosom 50S, sehingga menghindari resistensi silang dengan kelas antibiotik utama lainnya. Penerapannya terutama dibagi menjadi kedokteran hewan dan kedokteran manusia, dengan turunan semisintetik memainkan peran penting di kedua bidang tersebut. Dalam kedokteran hewan, obat ini banyak digunakan untuk mengobati infeksi bakteri pada hewan-penghasil makanan, terutama babi dan unggas.

Turunan seperti tiamulin dan valnemulin efektif melawan disentri babi, enteropati proliferatif babi, dan pneumonia enzootik, serta infeksi Mycoplasma pada unggas dan enteropati kelinci epizootik, dengan dosis spesifik disesuaikan untuk berbagai hewan dan rute pemberian termasuk pakan, air minum, dan injeksi intramuskular. Dalam pengobatan manusia, pengembangan turunannya telah memperluas penerapannya: retapamulin digunakan secara topikal untuk infeksi kulit, sedangkan lefamulin, yang disetujui oleh FDA pada tahun 2019, adalah pleuromutilin sistemik pertama untuk mengobati pneumonia bakterial yang didapat dari komunitas dan infeksi kulit bakteri akut. Khususnya, Pleuromulin memiliki frekuensi mutasi spontan yang rendah dan perkembangan resistensi yang lambat, sehingga berharga dalam memerangi patogen yang resistan terhadap obat, meskipun penggunaannya memerlukan pemantauan yang bijaksana untuk mencegah munculnya resistensi.

Pleuromulinadalah antibiotik diterpen spektrum luas yang diproduksi oleh Pleurotus ostreatus.

1. Dapat menghambat sintesis protein bakteri, sehingga mencapai efek menghambat pertumbuhan bakteri. Cara kerjanya berbeda dengan jenis antibiotik lainnya.

2. Dari segi mekanisme kerjanya. Antibiotik Pleurotus terpotong terutama bekerja pada tingkat ribosom sel bakteri. Ini memblokir sintesis protein bakteri dengan menghambat aktivitas peptidil transferase, sehingga mencapai efek antibakteri spektrum luas.

Obat Pleurotus ostreatus terpotong terdiri dari tiga cincin, membentuk kerangka utama, dan struktur dasarnya adalah cincin beranggota delapan; Gugus karbonil pada cincin beranggota lima dan gugus hidroksil pada C-11 merupakan gugus penting untuk aktivitas. Sebagian besar penelitian di luar negeri adalah modifikasi kimia C-14 untuk meningkatkan aktivitas antibakteri dan ketersediaan hayati. Karena C-14 dari obat pleurotin terpotong mengandung hidroksil bebas, maka obat tersebut tidak memiliki aktivitas; Dengan memodifikasi struktur C-14 menjadi, turunan dengan aktivitas antibakteri yang ditingkatkan terhadap bakteri dan mikoplasma dapat diperoleh.

Selain itu, aktivitas antibakteri senyawa dengan gugus netral atau asam yang dihubungkan oleh rantai samping C-14 sangat rendah, dan aktivitas menghubungkan dua rantai samping basa juga sangat rendah; Namun, aktivitas turunan rantai samping thioether yang terhubung ke pusat dasar telah meningkat secara signifikan. Misalnya tamoxin fumarate yang merupakan obat yang mengandung rantai samping tioeter. Namun, jika atom belerang pada Golongan Tioeter digantikan oleh atom oksigen, aktivitas obat pleurotin yang terpotong akan berkurang tajam. Jika substituen basa lainnya, seperti guanidin atau amina primer, ditambahkan ke rantai samping pada posisi C-14, tingkat aktivitas turunan tioeter tidak dapat dicapai, dan mudah dihidrolisis dan dinonaktifkan secara in vivo. Oleh karena itu, modifikasi asilasi posisi C-14 dari senyawa pleurotin terpotong dapat secara signifikan mengurangi konsentrasi hambat minimum dan meningkatkan aktivitas antibakteri.

Struktur molekul dariPleuromulinterdiri dari empat struktur melingkar, seperti yang ditunjukkan pada gambar. Diantaranya, cincin pertama adalah cincin benzo, cincin kedua adalah cincin heterosiklik oksigen, cincin ketiga adalah cincin heterosiklik nitril, dan cincin keempat adalah cincin pirol. Mereka saling berhubungan melalui ikatan tunggal C-C dan C-N, membentuk struktur molekul yang kompleks. Kategori senyawa polisiklik ini biasa disebut sebagai keton polisiklik atau lakton polisiklik.

(1) Analisis spektroskopi
Spektroskopi ultraviolet dapat memberikan informasi mengenai struktur elektronik produk. Ini menunjukkan dua puncak serapan berbeda di wilayah ultraviolet, masing-masing terletak pada 246 nm dan 279 nm. Puncak-puncak ini dapat dikaitkan dengan transisi π - π * dan transisi n - π *. Spektroskopi inframerah dekat dapat memberikan informasi tentang mode getaran molekul produk. Spektroskopi inframerah dekat-menunjukkan pita getaran berbagai gugus fungsi, seperti gugus karbonil, hidroksil, amino, dan oksigen.

Teknologi resonansi magnetik nuklir (NMR) dapat memberikan informasi struktur molekul suatu produk. Biasanya, spektroskopi ^1H NMR dan spektroskopi ^13C NMR digunakan untuk menentukan strukturnya. Dalam spektrum ^ 1H NMR, ini menampilkan beberapa puncak pergeseran kimia, dan perbedaan antara puncak-puncak ini dapat digunakan untuk menentukan posisi berbagai proton dalam molekul. Misalnya, gambar ini menunjukkan tiga puncak proton metilen, dengan puncak tunggal pada 0,8 ppm yang disebabkan oleh proton metilen pertama, dan puncak ganda pada 1,2 ppm yang disebabkan oleh proton metilen kedua dan ketiga.

(2) Analisis spektrometri massa
Spektrometri massa adalah alat yang sangat penting yang dapat memberikan informasi berat molekul dan struktur molekul. Dalam spektrometer massa, biasanya dianalisis menggunakan-kromatografi cair resolusi tinggi-spektrometri massa (LC-MS). Ionisasi semprotan elektro (ESI) atau ionisasi kimia tekanan atmosfer (APCI) adalah teknologi ionisasi yang umum digunakan. Pada spektrum massa menunjukkan puncak ion molekul [M+H] ^+pada m/z 372, yang sesuai dengan rumus molekulnya.

(3) Analisis kristalografi sinar X-
Kristalografi sinar X-adalah teknik yang digunakan untuk menentukan struktur kristal dengan memproyeksikan kristal ke dalam berkas radiasi, mengumpulkan data hamburan, dan menggunakan metode komputasi untuk menganalisis struktur molekul. Saat menggunakan teknologi ini,Pleuromulinperlu dikristalisasi dan dibentuk menjadi kristal tunggal. Kemudian, struktur kristal ditentukan dengan mengukur mode hamburan kristal di bawah sinar X-ray. Pada akhirnya, teknologi kristalografi sinar X-dapat memberikan informasi rinci tentang arah aliran molekul, jarak atom, dan sudut.