Asam Mikofenolat CAS 24280-93-1

Asam mikofenolatmerupakan senyawa bioaktif yang dapat digunakan dalam pengobatan setelah esterifikasi. Ini memainkan peran kunci dalam jalur sintesis purin de novo sebagai inhibitor inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) yang non-kompetitif dan reversibel. Awalnya dikembangkan sebagai obat prekursor mikofenolat mofetil untuk meningkatkan bioavailabilitas oralnya. Mycophenolate mofetil, sekarang dikenal sebagai Mycophenolate mofetil (MMF), merupakan bentuk ester dari mycophenolate mofetil dan telah banyak digunakan dalam praktik klinis.

Penerapannya di bidang transplantasi organ adalah salah satu kegunaannya yang paling penting. Setelah transplantasi organ, organ asing yang bukan milik jaringan asli tubuh manusia dapat merangsang sistem kekebalan tubuh dan menyebabkan peradangan lokal sehingga menimbulkan reaksi penolakan. Dengan menghambat proliferasi dan aktivitas sel T dan B, serangan sistem kekebalan tubuh berkurang, sehingga secara efektif mencegah reaksi penolakan.

(2) Transplantasi jantung, paru-paru, hati dan organ lainnya: Selain transplantasi ginjal, juga banyak digunakan untuk terapi imunosupresif pasca operasi jantung, paru-paru, hati dan organ lainnya. Ini juga dapat mengurangi reaksi penolakan dan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup organ yang ditransplantasikan. Tidak hanya dapat digunakan untuk terapi imunosupresif setelah transplantasi organ, tetapi juga dapat digunakan untuk mengobati berbagai penyakit autoimun. Penyakit ini biasanya bermanifestasi sebagai penyakit kronis yang memerlukan-pengobatan dan penanganan jangka panjang.

(2) Sindrom Sjogren: Sindrom Sjogren adalah penyakit autoimun inflamasi kronis yang terutama melibatkan kelenjar eksokrin, terutama kelenjar ludah dan lakrimal. Hal ini secara efektif dapat memperbaiki gejala tidak nyaman seperti mulut dan mata kering pada pasien dengan menekan serangan abnormal sistem kekebalan pada kelenjar eksokrin dan mengurangi peradangan kelenjar dan kerusakan permanen.

(3) Artritis reumatoid: Ini juga dapat digunakan sebagai pengobatan tambahan untuk artritis reumatoid, penyakit autoimun kronis yang ditandai dengan peradangan sendi. Obat ini meningkatkan kualitas hidup pasien dengan secara khusus menghambat proliferasi abnormal dan aktivitas sel T dan B, sehingga mengurangi peradangan sendi, pembengkakan dan kerusakan jaringan, serta menunda perkembangan lesi sendi.

(4) Penyakit autoimun lainnya: Selain penyakit-yang disebutkan di atas, penyakit ini juga dapat digunakan untuk mengobati berbagai penyakit autoimun lainnya, seperti pemfigus vulgaris, lupus eritematosus sistemik yang sulit disembuhkan, nefropati imunoglobulin A, vaskulitis pembuluh darah kecil, dan psoriasis. Pengobatan penyakit autoimun kronis ini biasanya memerlukan pengobatan rutin jangka panjang, dan pemantauan ketat terhadap perubahan kondisi pasien serta kemungkinan reaksi merugikan diperlukan selama masa pengobatan untuk menyesuaikan dosis pada waktunya. Selain efek imunosupresif, obat ini juga memiliki efek spektrum luas seperti efek antivirus, antijamur, antibakteri, dan antikanker. Karakteristik ini menjadikannya berpotensi berharga untuk pengobatan berbagai penyakit.

(2) Efek antijamur: Ia juga memiliki efek penghambatan tertentu pada beberapa jamur patogen, dan dapat digunakan untuk membantu pengobatan infeksi yang disebabkan oleh jamur tersebut. Namun, perlu diperhatikan bahwa aktivitas antijamurnya relatif lemah, dan biasanya perlu dikombinasikan dengan obat-antijamur efisiensi tinggi lainnya untuk mencapai efek terapeutik yang diinginkan.

(3) Efek antibakteri: Ia juga memiliki efek penghambatan tertentu pada sejumlah kecil bakteri tertentu, namun spektrum antibakterinya relatif sempit, dan tidak efektif terhadap sebagian besar bakteri patogen umum. Oleh karena itu, dalam pengobatan klinis infeksi bakteri, biasanya digunakan sebagai obat terapi tambahan untuk membantu meningkatkan efek terapeutik.

(4) Efek-antikanker: Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian yang relevan menemukan bahwa obat ini memiliki nilai penerapan potensial dalam pengobatan jenis tumor tertentu. Ia memberikan efek anti-kanker dengan secara khusus menghambat proliferasi dan aktivitas abnormal sel tumor, dan menginduksi apoptosis sel tumor. Namun, mengenai cakupan aplikasi spesifiknya, dosis optimal, dan efek terapeutik sebenarnya dalam pengobatan tumor, penelitian-lebih mendalam dan eksplorasi klinis masih diperlukan.

Menyerap

Metabolisme

MPA dimetabolisme oleh uridin difosfat glukosiltransferase (UGT) menjadi mikofenolat glukuronida (MPAG) yang tidak aktif. Hati adalah organ paling aktif untuk UGT dan tempat utama metabolisme MPA.

Bullingham dkk. menemukan bahwa dalam waktu 1 jam setelah pengobatan, konsentrasi MPAG plasma lebih rendah daripada konsentrasi MPA pada waktu yang sama, tetapi kemudian beberapa kali lebih tinggi. Rata-rata MPAGt1/2 mirip dengan MPA, sedangkan total MPAGAUC empat hingga lima kali lebih tinggi dibandingkan MPA, dan dengan demikian, rata-rata tingkat pembersihan plasma empat hingga lima kali lebih rendah dibandingkan MPA.

Pada akhir 1990-an, Shipkova dkk. mengisolasi dua metabolit MPA lainnya dari darah penerima transplantasi: asam mikofenlat asil glukonat (AcMPAG) dan asam mikofenlat asam fenil glukonat (MPAG1s). MPAG1 tidak memiliki efek penghambatan pada IMPDH dan tidak berpartisipasi dalam respon imun; Eksperimen in vitro menunjukkan bahwa AcMPAG dapat menghambat IMPDH tipe II rekombinan manusia (rh IMPDH-II) dan menekan proliferasi limfosit (3,4). Di sisi lain, AcMPAG dapat berikatan secara kovalen dengan protein plasma dan makromolekul lainnya, yang dianggap sebagai mekanisme kekebalan dan toksiknya.

Sirkulasi enterohepatik

Protein terkait resistensi multidrug 2 (MRP2) diekspresikan pada permukaan sel hati, dan fungsinya untuk mengekskresi konjugat endogen dan metabolit obat ke dalam empedu. Kobayashi dkk. mengkonfirmasi bahwa ekskresi empedu MPAG bergantung pada MRP2 untuk diselesaikan. MPA bebas (fMPA) juga merupakan substrat untuk MRP2, tetapi tampaknya MRP2 lebih memilih MPAG daripada MPA. Ketika empedu memasuki usus kecil, MPAG dipecah menjadi MPA di bawah aksi mikroorganisme dan diserap kembali ke dalam sirkulasi sistemik.

Proses ini dikenal sebagai sirkulasi enterohepatik (EHC) MPA, yang menunjukkan puncak kedua (lebih kecil dari puncak pertama) yang muncul 6-12 jam setelah pemberian pada kurva waktu obat. EHC telah dipastikan dapat meningkatkan MPA-AUC rata-rata sebesar 37%.Penelitian menunjukkan bahwa efek MPAEHC secara signifikan mempengaruhi metabolisme MMF in vivo. Faktor-faktor yang mempengaruhi sekresi dan ekskresi empedu dalam tubuh, seperti kolitis, diare, dan antibiotik, dapat mengubah fungsi penyerapan usus dan/atau jumlah mikrobiota usus, yang semuanya dapat menyebabkan perubahan signifikan pada metabolisme MMF in vivo.

Menghapuskan

MPAG disekresi dan diekskresikan ke dalam urin melalui tubulus ginjal. Pemberian MMF berlabel radiolabel secara oral dapat sepenuhnya memulihkan dosis yang diberikan, dengan 93% terjadi dalam urin dan 6% dalam tinja. Sebagian besar diekskresikan melalui urin dalam bentuk MPAG, dan sejumlah kecil diekskresikan dalam urin dalam bentuk MPA.

Shaw dkk. percaya bahwa tiga faktor mengatur tingkat pembersihan MPA: (1) UGT di hati dan saluran pencernaan; (2)KKP-EHC; (3) Gelar disosiasi MPA. Faktor-faktor yang dapat menyebabkan perubahan signifikan pada tingkat pembersihan MPA atau berhubungan dengannya termasuk insufisiensi ginjal akut atau kronis, imunosupresan yang menyertai seperti CsA dan kortikosteroid, dan waktu setelah transplantasi. Faktor lain yang mungkin adalah perbedaan ras.

KKL gratis

Tingkat pengikatanAsam Mikofenolatterhadap albumin adalah sekitar 97%, dan fMPA pasien transplantasi stabil menyumbang 1-3% dari total MPA. Penghambatan IMPDH dan penghambatan proliferasi limfosit yang distimulasi mitogen bergantung pada konsentrasi fMPA. Karakteristik pengikatan albumin dan faktor pasien dapat mengubah fMPA dan fMPA AUC secara signifikan.

Shaw dkk. percaya bahwa mengukur konsentrasi MPA bebas dan konsentrasi MPA total dapat membantu mengukur paparan MPA, dan faktor-faktor berikut dapat secara signifikan mengurangi tingkat pengikatan MPA ke albumin: (1) pasien dengan disfungsi ginjal dini setelah transplantasi ginjal; (2) Penderita gagal ginjal kronik; (3) Pasien awal pasca operasi setelah transplantasi hati; (4) Pasien dengan albumin rendah dan/atau bilirubin tinggi. Dalam penelitian transplantasi ginjal anak, ditemukan bahwa fMPA AUC merupakan faktor penting yang menyebabkan efek samping terkait MMF, dengan peningkatan risiko leukopenia atau infeksi bila dosisnya lebih besar dari 0,4 mg/L.

Asam mikofenolat (MPA) adalah produk alami dengan aktivitas farmakologis yang signifikan, awalnya diisolasi dari jamur. Sebagai imunosupresan, obat ini banyak digunakan dalam terapi anti penolakan setelah transplantasi organ, dan juga menunjukkan berbagai aktivitas biologis seperti efek antivirus, anti-tumor, dan anti-inflamasi. Penemuan MPA dapat ditelusuri kembali ke akhir abad ke-19, ketika para ilmuwan mulai mempelajari metabolit jamur. Pada tahun 1893, ilmuwan Italia Bartolomeo Gosio pertama kali mengisolasi zat dengan aktivitas antibakteri dari media kultur jamur Penicillium saat mempelajarinya.

Gosio menemukan bahwa zat tersebut dapat menghambat pertumbuhan Bacillus anthracis, namun karena keterbatasan teknik analisis pada saat itu, ia tidak dapat sepenuhnya mengidentifikasi struktur kimianya. Zat ini kemudian dipastikan sebagai KKL, namun karena penelitian Gosio tidak tersebar luas, maka penemu sebenarnya KKL biasanya dianggap sebagai peneliti belakangan. Pada awal abad ke-20, dengan berkembangnya mikrobiologi dan kimia organik, para ilmuwan mulai mempelajari metabolit jamur secara sistematis.

Pada tahun 1913, ilmuwan Amerika Alsberg dan Black mengisolasi zat asam dari media kultur Penicillium stolonifera dan menamakannya "asam mikofenolat", yang berarti "asam fenolik yang dihasilkan oleh jamur". Mereka sebelumnya telah menjelaskan sifat antibakterinya, namun struktur pastinya belum ditentukan. Identifikasi struktur kimia KKL telah melalui proses yang panjang. Pada tahun 1940-an dan 1950-an, dengan berkembangnya teknologi kromatografi dan analisis spektroskopi (seperti resonansi magnetik ultraviolet, inframerah, dan nuklir), para ilmuwan dapat menganalisis struktur produk alam yang kompleks dengan lebih akurat.