Peptida Lixisenatida

Struktur molekulnya telah dimodifikasi secara halus untuk mengikat dan mengaktifkan reseptor GLP-1 (reseptor berpasangan protein klasik B-kelas G) pada membran sel dengan spesifisitas dan afinitas tinggi, GPCR). Setelah berikatan dengan domain ekstraseluler reseptor, hal itu akan menyebabkan perubahan besar pada konformasi reseptor, sehingga mengaktifkan protein Gs rangsang yang digabungkan. Protein Gs selanjutnya mengaktifkan adenylate cyclase (AC) pada membran sel, mengkatalisis konversi ATP menjadi second messenger, menghasilkan peningkatan tajam dan bergantung pada dosis pada kadar intraseluler cyclic adenosine monophosphate (cAMP).

Akumulasi besar cAMP adalah pusat dari seluruh transduksi sinyal, yang kemudian mengaktifkan dua jalur hilir yang sangat penting secara paralel: jalur protein kinase A (PKA) dan jalur pensinyalan pertukaran protein 2 (Epac2) yang langsung diaktifkan oleh cAMP. Efek sinergis dari kedua jalur ini tidak hanya dengan cepat mengatur aktivitas berbagai saluran ion untuk mendorong pelepasan vesikel, namun juga mendorong ekspresi gen iletin pada tingkat transkripsi dan berpartisipasi dalam proliferasi dan perlindungan anti-apoptosis sel pulau pankreas.

Di dalam sel pulau pankreas, induksi peningkatan cAMP oleh liraglutida memicu serangkaian reaksi kaskade biokimia yang kompleks. Ini pertama-tama mendorong pelepasan ion kalsium (Ca2+) dari kumpulan penyimpanan kalsium intraseluler seperti retikulum endoplasma, sekaligus menutup saluran kalium sensitif ATP (K-ATP) pada membran sel melalui fosforilasi PKA, yang menyebabkan depolarisasi membran sel. Perubahan potensial ini selanjutnya mendorong pembukaan saluran kalsium yang bergantung pada tegangan (VDCC) secara ekstensif pada membran sel, yang menyebabkan masuknya Ca ekstraseluler secara cepat2+.

Lonjakan konsentrasi Ca2+lokal akhirnya memicu migrasi iletin yang mengandung gelembung mikro ke membran sel dan penghabisan fusi (eksositosis), yang secara efektif memulihkan sekresi iletin awal (fase pertama) yang umumnya rusak pada penderita diabetes tipe 2.

Poin kuncinya di sini adalah bahwa proses peningkatan sekresi Lysimab diatur secara ketat oleh mekanisme "ketergantungan glukosa".

Ini berarti bahwa hanya ketika ada peningkatan abnormal dalam konsentrasi glukosa dalam darah (seperti setelah mengonsumsi karbohidrat), sinyal cAMP yang diperkuat dapat benar-benar diubah menjadi kekuatan pendorong sekresi iletin ketika sel menghasilkan ATP yang cukup karena metabolisme glukosa. Sebaliknya, ketika pasien dalam keadaan perut kosong atau memiliki kadar gula darah normal atau rendah, jalur biokimia ini secara alami "tidak aktif", dan efek peningkatan sekresi iletin akan sangat lemah atau bahkan terhenti. Mekanisme 'pengereman cerdas' yang melekat ini secara mendasar mengurangi risiko hipoglikemia fatal dalam praktik klinik.

Penderita diabetes tipe 2 bukan hanya penyakit kekurangan sekresi iletin, tetapi juga penyakit sekresi hiperglukagon yang tidak normal. Dalam sel pulau pankreas, sekresi glukagon yang tidak tepat juga dihambat dengan cara yang sangat bergantung pada glukosa. Saat ini, komunitas akademis percaya bahwa efek penghambatan ini mencakup tindakan langsung obat-obatan pada reseptor GLP-1 di permukaan sel dan penghambatan parakrin lokal dengan merangsang sel-sel yang berdekatan untuk mengeluarkan iletin dan somatostatin.

Peptida lixisenatidasangat mendorong pemecahan glikogen dan glukoneogenesis di hati dalam kondisi fisiologis. Dengan secara efektif menekan lonjakan glukagon postprandial, keluaran berlebihan glukosa endogen dari hati dapat dihentikan. Katup pengatur hormon ganda "insulinotropik+hipoglikemik" ini sangat penting untuk mengendalikan puncak glukosa darah postprandial dari sumbernya.

Ini adalah 'senjata inti' yang paling dibanggakannya sebagai agonis reseptor GLP-1 kerja pendek. Berbeda dengan agonis reseptor GLP-1 yang bekerja lama, yang bekerja terus menerus pada reseptor selama 24 jam, formulasi jangka panjang dapat menyebabkan desensitisasi yang cepat dan toleransi yang cepat terhadap reseptor saraf vagus gastrointestinal (Tachyphylaxis) dalam beberapa minggu. Pemberiannya yang terputus-putus setiap hari dengan sempurna menghindari toleransi ini, sehingga kemampuan mereka untuk menunda pengosongan lambung dipertahankan untuk waktu yang lama. Terutama dengan mengaktifkan saraf terkait saraf vagus di saluran pencernaan, sinyal kenyang ditransmisikan ke batang otak.

Dan kemudian saraf vagus sangat menghambat gerak peristaltik dan kontraksi otot polos lambung, sehingga secara signifikan dan terus-menerus memperlambat laju pembuangan isi lambung ke duodenum. Efek "pelambatan" fisik ini sangat memperpanjang laju pemecahan, penyerapan, dan masuknya karbohidrat dalam makanan ke sistem vena portal melalui enzim pencernaan di usus kecil. Kurva penyerapan glukosa postprandial telah diperhalus dari "puncak curam" menjadi "bukit lembut", secara efektif mengurangi fluktuasi hebat glukosa darah postprandial (glucose drift), sehingga sangat mengurangi beban metabolisme pada sel pulau pankreas.

Selain berperan pada organ perifer seperti pankreas dan saluran cerna, Liraglutide juga mempunyai kemampuan melintasi BBB (BBB) ​​atau langsung bekerja pada organ periventrikular yang BBB tidak lengkap, seperti area posterior (Area Postrema). Ini dapat bekerja secara mendalam pada metabolisme energi utama dan pusat pengaturan rasa kenyang seperti nukleus arkuata (ARC) di hipotalamus. Pada tingkat neuron sinaptik, di satu sisi, neuron POMC/ART (transkrip yang diatur melanocortin/cokain amfetamin) yang menghasilkan sinyal anoreksia dan rasa kenyang diaktifkan secara langsung.

Sebaliknya, neuron NPY/AgRP yang menghasilkan sinyal lapar secara tidak langsung terhambat. Dengan mengatur sirkuit ganda sistem saraf pusat ini, pasien dapat secara efektif meningkatkan rasa kenyang selama proses makan, mendorong mereka untuk menghentikan perilaku makannya terlebih dahulu, dan secara psikologis mengurangi keinginan mereka terhadap makanan berkalori tinggi seperti tinggi gula dan tinggi lemak. Mekanisme pengurangan asupan kalori total dari atas ke bawah melalui "poros otak-usus" tidak hanya membantu mempertahankan homeostatis glukosa darah di seluruh tubuh, namun juga menghasilkan penurunan berat badan ringan hingga sedang yang bermanfaat secara klinis bagi sebagian besar pasien penderita diabetes tipe 2 yang kelebihan berat badan dan obesitas.