Bubuk kamptothecinadalah sejenis obat antikanker tumbuhan dengan rumus kimia C20H16N2O4 dan kristal jarum berwarna kuning muda. Tidak larut dalam air, larut dalam kloroform, metanol dan etanol. Solusinya menunjukkan fluoresensi ungu-biru di bawah lampu ultraviolet. Mudah rusak bila terkena cahaya dan sedikit higroskopis. Ini menunjukkan fluoresensi kuning-hijau ketika terkena asam sulfat pekat. Bahan ini diencerkan dengan air suling untuk menghasilkan fluoresensi kuning-hijau, yang bersifat basa. Ia bereaksi dengan kalium bismut iodida membentuk presipitasi garam kompleks berwarna oranye-merah. Itu diekstraksi dari akar Camptotheca acuminata atau bubuk buah dengan pelarut organik. Karena toksisitasnya yang tinggi, ia harus diekstraksi dengan hati-hati dan memiliki-aktivitas anti tumor. 10-hydroxycamptothecin kurang beracun dalam pengobatan kanker usus, kanker dubur, kanker lambung, dan leukemia.
Ini diekstraksi dari camptotheca acuminata yang didistribusikan di Tiongkok selatan{0}}tengah dan barat daya. Pada tahun 1976, ahli kimia Tiongkok Gao Yisheng dan yang lainnya berhasil mensintesis camptothecin rasemat. Camptothecin (CPT) memiliki efek yang baik pada kanker gastrointestinal dan kepala dan leher, namun memiliki efek samping pada beberapa pasien. Aktivitas antikanker 10-hydroxycamptothecin lebih tinggi dibandingkan camptothecin, dan juga memiliki efek kuratif yang jelas pada kanker hati dan kanker kepala dan leher dengan efek samping yang lebih sedikit.
|
Rumus Kimia |
C20H16N2O4 |
|
Massa Tepat |
348 |
|
Berat Molekul |
348 |
|
m/z |
348 (100.0%), 349 (21.6%), 350 (2.2%) |
|
Analisis Unsur |
C, 68.96; H, 4.63; N, 8.04; O, 18.37 |
|
|
|
Bubuk kamptothecin(CPT) adalah alkaloid kuinolin yang diekstrak dari tanaman unik Cina Camptotheca acuminata dalam keluarga Gongtong. Rumus molekulnya adalah C20H16N2O4, dan tampak sebagai kristal berbentuk jarum berwarna kuning muda. Sejak isolasi dan penemuan pertamanya pada tahun 1966, para ilmuwan telah mengungkap berbagai aktivitas biologisnya seperti anti-tumor, antivirus, dan anti-inflamasi melalui-penelitian mendalam tentang struktur kimia dan mekanisme farmakologisnya.
Penerapan inti obat ini difokuskan pada pengobatan tumor ganas. Ini secara khusus menghambat DNA topoisomerase I (Topo I), memblokir tautan utama proliferasi sel tumor, dan menjadi obat antikanker spesifik fase S-fase sel.
1. Tumor saluran pencernaan: protokol klasik untuk kanker lambung dan kanker kolorektal
Obat ini memiliki efek terapeutik yang signifikan pada kanker lambung dan dapat meredakan gejala dengan cepat, namun masa pemulihannya relatif singkat (rata-rata 2-3 bulan). Suntikan intravena atau infus arteri biasanya digunakan dalam praktik klinis, misalnya pada pasien kanker lambung, 4-6mg disuntikkan secara intravena setiap hari, dilarutkan dalam garam fisiologis, dan didorong perlahan. Untuk kanker kolorektal, intubasi melalui arteri mesenterika inferior dan injeksi arteri harian 6-8mg hidroksicamptothecin, dikombinasikan dengan 5-fluorouracil (5-FU), dapat meningkatkan tingkat pengendalian lokal secara signifikan.
Penelitian menunjukkan bahwa kombinasi camptothecin, oxaliplatin, dan capecitabine dapat memperpanjang rata-rata kelangsungan hidup pasien kanker lambung stadium lanjut hingga 12,3 bulan.
2. Tumor kepala dan leher serta kanker hati: manfaat utama pengobatan lokal
Pasien dengan kanker epitel kepala dan leher dapat diobati dengan suntikan camptothecin intravena (4-6mg per hari) atau infus arteri lokal (10mg per hari). Dalam pengobatan kanker hati, infus camptothecin arteri hepatik (4mg/hari) dikombinasikan dengan terapi hipertermia frekuensi tinggi dapat meningkatkan tingkat penyusutan tumor hingga 45%. 10 hydroxycamptothecin, sebagai turunan dari camptothecin, memiliki tingkat remisi objektif sebesar 32% untuk kanker hati, dan memiliki efek samping penekanan sumsum tulang yang lebih ringan.
3. Tumor sistem hematologi: eksplorasi dan penerapan leukemia dan limfoma
Ini memiliki efek terapeutik tertentu pada leukemia limfoblastik akut (ALL) dan leukemia myeloid kronis (CML). Pasien dewasa menerima infus intravena 6-8mg per hari berdasarkan luas permukaan tubuh mereka, dengan pemberian terus menerus selama 30 hari sebagai salah satu pengobatan. Studi praklinis menunjukkan bahwa camptothecin dapat menginduksi apoptosis pada garis sel leukemia K562, dan mekanismenya terkait dengan aktivasi Caspase-3 dan peningkatan regulasi rasio Bax/Bcl-2.
4. Tumor padat lainnya: pengobatan tambahan untuk kanker kandung kemih dan kanker paru-paru
Dalam pengobatan kanker kandung kemih, infus camptothecin intravesika (30-40mg dilarutkan dalam 50ml normal saline) dikombinasikan dengan diatermi frekuensi tinggi dapat meningkatkan tingkat remisi lengkap hingga 60%. Pasien kanker paru-paru non sel kecil yang menerima terapi kombinasi camptothecin dan cisplatin mencapai tingkat respons objektif sebesar 41% dan median kelangsungan hidup bebas perkembangan sebesar 5,2 bulan.
Mekanisme aksi: Intervensi multi target untuk kelangsungan hidup sel tumor
Aktivitas anti-tumor camptothecin berasal dari penghambatan spesifik DNA topoisomerase I, dan mekanisme kerjanya menghadirkan karakteristik multi-level dan multi tautan:
1. Blokade fragmentasi dan replikasi DNA
Bubuk kamptothecinberikatan dengan kompleks Topo I-DNA yang dapat dibelah, menstabilkan struktur kompleks dan mencegah penyambungan kembali setelah untai tunggal DNA putus. Akumulasi kerusakan DNA yang terus menerus memicu aktivasi pos pemeriksaan siklus sel, menyebabkan sel fase S ditahan di persimpangan fase G2/M, yang pada akhirnya menyebabkan apoptosis.
2. Efek anti angiogenik
Ini dapat menurunkan regulasi faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan menghambat pembentukan luminal sel endotel vena umbilikalis manusia (HUVEC). Percobaan pada hewan menunjukkan bahwa pengobatan camptothecin dapat mengurangi kepadatan mikrovaskuler jaringan tumor sebesar 55% dan menurunkan pasokan nutrisi tumor.
3. Efek regulasi imun
Dengan meningkatkan ekspresi molekul kostimulatori (CD80/CD86) pada permukaan sel dendritik, kemampuan presentasi antigennya ditingkatkan. Studi praklinis telah mengkonfirmasi bahwa kombinasi camptothecin dan penghambat PD-1 dapat secara signifikan meningkatkan proporsi limfosit infiltrasi tumor (TIL) pada model tikus.
Aplikasi klinis: bentuk sediaan inovatif dan terobosan dalam terapi kombinasi
Menanggapi masalah kelarutan dalam air yang buruk dan toksisitas camptothecin yang kuat, para ilmuwan telah mengembangkan serangkaian turunan melalui modifikasi struktural dan mengeksplorasi berbagai metode pemberian:
1. Terjemahan klinis turunan-yang larut dalam air
Irinotecan: Dengan memasukkan gugus sikloheksilpiperidine, metabolit aktifnya SN-38 memiliki aktivitas anti-kanker 1000 kali lebih tinggi dibandingkan camptothecin. FDA telah menyetujuinya sebagai pengobatan lini pertama untuk kanker kolorektal metastatik, dan kombinasi 5-FU/kalsium folinat dapat memperpanjang rata-rata kelangsungan hidup pasien hingga 20,5 bulan.
Topotecan: Memasukkan gugus hidroksil ke dalam cincin E camptothecin meningkatkan kelarutan dalam air sebanyak 100 kali lipat. Disetujui untuk pengobatan lini kedua kanker ovarium dan kanker paru-paru sel kecil, dengan tingkat respons objektif masing-masing sebesar 17% dan 22%.
2. Penanganan yang tepat dengan pemerintah setempat
Perfusi kandung kemih: Perfusi intravesika camptothecin dikombinasikan dengan terapi elektrokimia dapat meningkatkan tingkat kelangsungan hidup bebas kekambuhan 2 tahun kanker kandung kemih superfisial menjadi 78%.
Persiapan salep: salep camptothecin 0,05% digunakan untuk pengobatan psoriasis vulgaris. Setelah 8 minggu pengobatan, Indeks Area Permukaan Kulit (PASI) menurun sebesar 65%, dan mekanismenya terkait dengan penghambatan proliferasi keratinosit dan induksi diferensiasi.
3. Efek sinergis dari terapi kombinasi
Penggunaan kombinasi dengan obat anti angiogenik: Camptothecin dikombinasikan dengan bevacizumab dalam pengobatan kanker kolorektal metastatik dapat memperpanjang kelangsungan hidup bebas perkembangan dari 5,8 bulan menjadi 9,2 bulan.
Penggunaan kombinasi dengan inhibitor pos pemeriksaan kekebalan: Irinotecan dikombinasikan dengan nivolumab untuk pengobatan kanker kolorektal stabil mikrosatelit (MSS) mencapai tingkat respons objektif sebesar 34%, jauh lebih tinggi dibandingkan kelompok monoterapi.
Potensi Ekspansi: Dari Antitumor ke Eksplorasi Aplikasi Multi Bidang
Selain bidang anti-tumor, aktivitas biologis camptothecin telah menunjukkan potensi penerapan dalam aspek antivirus, anti-inflamasi, pelindung saraf, dan lainnya:
1. Terapi antivirus: menghambat replikasi HIV dan HPV
Dengan mengganggu aktivitas integrase HIV, ia menghambat integrasi DNA virus ke dalam genom inang. Studi praklinis menunjukkan bahwa camptothecin dapat menghambat replikasi HIV-1, dengan setengah konsentrasi penghambatan maksimal (IC ₅₀) sebesar 0,1 μM. Untuk infeksi HPV, camptothecin dapat menurunkan regulasi ekspresi onkogen E6/E7 dan menyebabkan penuaan pada garis sel kanker serviks SiHa.
2. Regulasi anti inflamasi dan imun: psoriasis dan rheumatoid arthritis
Camptothecin menghambat aktivasi jalur NF - κ B dan mengurangi pelepasan faktor pro-inflamasi seperti TNF - dan IL-6. Pada model psoriasis, aplikasi camptothecin lokal dapat mengurangi ekspresi IL-17A pada lesi kulit sebesar 70%. Pasien artritis reumatoid yang menerima pengobatan dengan turunan camptothecin menunjukkan penurunan indeks pembengkakan sendi sebesar 45%.
3. Perlindungan saraf: penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson
Ia dapat menembus sawar darah-otak, mengaktifkan jalur Nrf2/ARE, meningkatkan regulasi kadar glutathione (GSH), dan mengurangi apoptosis neuron yang diinduksi A - ₁₋₄₂ -. Dalam model penyakit Parkinson, pra-pengobatan dengan camptothecin dapat meningkatkan tingkat kelangsungan hidup neuron dopaminergik di substansia nigra sebesar 40%.
Bubuk kamptothecin, alkaloid kuinolin sitotoksik, dapat menghambat DNA topoisomerase (TOPO I). Obat anti-kanker ditemukan oleh ME Wall dan MC Wani pada tahun 1966 melalui penyaringan sistematis terhadap bahan alami.
Camptothecin diisolasi dari kulit kayu dan cabang camptotheca acuminata (Camptotheca acuminata, pohon kebahagiaan) yang diproduksi di Tiongkok, dan digunakan sebagai pengobatan pengobatan tradisional Tiongkok untuk kanker pada tahap awal. Camptothecin memiliki sifat antikanker yang signifikan, kelarutan rendah dan karakteristik reaksi obat merugikan yang tinggi dalam uji klinis pendahuluan. Ahli kimia farmasi kemudian mengembangkan berbagai camptothecin sintetis dan berbagai turunannya berdasarkan karakteristik tersebut untuk meningkatkan efek baik. Saat ini, dua analog camptothecin telah disetujui dan kemoterapi untuk kanker, seperti topotecan dan irinotecan.
Sintesis camptothecin: Ini adalah alkaloid yang diekstraksi dari akar, kulit dan buah Camptotheca acuminata, tanaman dari genus Eclipta dalam keluarga Davidia. Itu juga dapat disintesis. Serbuk kasar Camptotheca acuminata direndam dalam etanol 80% sebanyak 10 kali selama 24 jam, perkolat dikumpulkan, dan etanol dipekatkan pada tekanan rendah. Larutan pekatnya tetap mengambil larutan bening yang diekstraksi dengan kloroform. Larutan hasil ekstraksi didistilasi untuk memperoleh kembali kloroform hingga kering, kemudian ditambahkan larutan metanol. Setelah didinginkan dan disaring, kue saringannya adalah camptothecin mentah. Produk mentah direkristalisasi dengan pelarut campuran metanol-kloroform untuk mendapatkan camptothecin. Untuk obat kasar sari buah Camptotheca acuminata, rendemen totalnya adalah 0,03-0,04%.
Camptothecin adalah alkaloid yang diekstraksi dari biji atau kulit akar Camptotheca acuminata, tanaman daun dari keluarga Davidia involucrata. Ini dapat secara langsung menghancurkan struktur DNA dan pengikatan DNA, dan membuat DNA rentan terhadap serangan endonuklease, sekaligus menghambat DNA polimerase dan mempengaruhi replikasi DNA. Ini terutama sensitif terhadap sel yang berkembang biak. Ini adalah obat spesifik siklus sel, yang bekerja pada fase S, dan memiliki sedikit efek mematikan pada sel fase G1, G2, dan M. Obat ini memiliki efek penghambatan pada berbagai tumor hewan, dan tidak memiliki-resistensi silang dengan obat anti-tumor umum. Bila dikombinasikan dengan monoamine glycyrrhizinate, dapat mengurangi toksisitas tanpa mengurangi kemanjuran. Mekanisme pengobatan psoriasis eksternal adalah dengan menghambat mitosis keratinosit yang membelah dengan cepat, membuat lapisan sel spinosus yang hiperplastik menjadi lebih tipis, keratinisasi yang tidak lengkap hilang, dan lapisan granular kembali terbentuk.
Setelah injeksi intravena, sebagian besar obat digabungkan dengan protein plasma, dan waktu paruh-dalam plasma, ginjal, dan hati adalah 30 menit. Kandungan saluran cerna, sumsum tulang dan ginjal paling tinggi. Produk ini diekskresikan secara perlahan, terutama melalui urin dalam bentuk aslinya, dan dapat diekskresikan sebesar 17% dalam 48 jam. Hal ini terutama digunakan untuk kanker lambung, kanker usus besar, kanker dubur, kanker kepala dan leher dan kanker kandung kemih, dll.
Camptothecin (CPT) adalah alkaloid sitotoksik pirolat quinoline dan salah satu obat anti-tumor alami yang paling banyak dipelajari selain paclitaxel. Ini terutama terdapat pada buah atau kulit akar tanaman unik Cina Camptothecin dalam keluarga Gongtong.
Camptotheca acuminata, juga dikenal sebagai teratai kekeringan, kastanye air, pohon seribu zhang, dll., merupakan pohon gugur tinggi yang sering tumbuh di hutan atau tepi sungai di bawah ketinggian 1000 meter. Karena semakin langkanya sumber daya alam liar, Camptotheca acuminata terdaftar sebagai salah satu tanaman liar pertama yang dilindungi secara nasional di Tiongkok pada tahun 1999. Menurut "Herbal yang Biasa Digunakan dalam Pengobatan Rakyat Zhejiang", kulit akar Camptotheca acuminata memiliki efek menghilangkan panas dan detoksifikasi, menyebarkan dan mengurangi pembengkakan, dan buahnya memiliki efek meningkatkan sirkulasi darah dan menghilangkan stasis darah. Biasanya digunakan untuk rebusan dan pemberian oral atau bubuk penggilingan dan ditelan untuk mengobati gejala seperti psoriasis dan luka.
Pada tahun 1966, Wall dkk. dari National Cancer Institute di Amerika Serikat pertama kali mengisolasi alkaloid monoterpen pentasiklik dari kulit kayu dan batang camptothecin yang diperkenalkan di Cina, yang merupakan studi paling awal tentang camptothecin. Dari tahun 1967 hingga 1970, para peneliti menemukan bahwa alkaloid tersebut menunjukkan aktivitas anti-tumor yang kuat secara in vitro terhadap sel Hela (sel sel kanker serviks), sel L1210 (sel leukemia limfositik tikus), dan hewan pengerat, sehingga memicu ledakan penelitian dalam komunitas ilmiah mengenai tanaman camptothecin dan turunan camptothecin. Eksperimen farmakologis menunjukkan bahwa camptothecin memiliki efek terapeutik tertentu pada berbagai tumor ganas seperti kanker lambung, kanker dubur, dan leukemia. Namun, karena efek samping seperti mual, muntah, diare, dan rambut rontok yang disebabkan oleh alkaloid, serta kelarutannya yang buruk dalam air dan berkurangnya aktivitas anti-tumor ketika dibuat menjadi garam natrium yang larut dalam air, penelitian klinis tentang camptothecin hampir mengalami stagnasi pada pertengahan hingga akhir tahun 1970-an.
Hingga tahun 1985, ketika Hsiang dkk. menemukan itububuk camptothecindan turunannya memberikan efek antikanker dengan menghambat sintesis DNA melalui topoisomerase I (Topo I) sebagai target, hal ini sekali lagi menarik perhatian luas, dan banyak turunannya bermunculan, menjadi hotspot baru di bidang penelitian anti-kanker.
Pertanyaan Umum
1. Mengapa bedak berubah warna dan terpisah setelah didiamkan?
Bubuk psoralen rentan terhadap degradasi fotokimia dan oksidasi lambat dalam kondisi terang atau lembab, membentuk pengotor berwarna seperti struktur kuinon, yang menyebabkan warna menjadi kuning atau bahkan coklat. Stratifikasi ini mungkin disebabkan oleh penyerapan air lokal dan aglomerasi, yang menunjukkan bahwa komponen aktif menjadi tidak stabil.
2. Mengapa "anti-statis" ditekankan selama penimbangan di laboratorium?
Bubuk camptothecin sangat ringan dan kering, serta rentan menghasilkan listrik statis, yang dapat menyebabkan alat terapung, melekat pada alat timbang, dan menyebabkan hilang serta{0}}kontaminasi silang. Risiko yang lebih tersembunyi adalah bahwa listrik statis dapat memicu suhu lokal yang tinggi, sehingga mempercepat degradasi senyawa yang sensitif terhadap panas ini.
3. Apakah larutan stok dapat langsung dibuat menggunakan DMSO dan disimpan dalam waktu lama?
Hal ini tidak mungkin dilakukan. Meskipun dimetil sulfoksida (DMSO), sebagai pelarut kuat, dapat melarutkan camptothecin, hal ini akan mempercepat konversi bentuk cincin terbuka (bentuk aktif) menjadi bentuk asam karboksilat tertutup yang tidak efektif, terutama selama penyimpanan. Disarankan untuk menggunakan sistem buffer tertentu (seperti larutan alkohol yang mengandung sedikit basa encer) untuk persiapan dan penggunaan segera.
4. Apakah toksisitas terhadap organisme perairan sering diabaikan?
Camptothecin adalah inhibitor topoisomerase I yang poten. Bahkan jumlah yang sangat kecil pun dapat mengganggu replikasi DNA organisme akuatik. Jika limbah percobaan langsung dicuci, hal ini dapat menyebabkan-efek toksisitas genetik jangka panjang dan tersembunyi pada ekosistem perairan setempat, dan limbah tersebut perlu diperlakukan sebagai-limbah medis berisiko tinggi.
Tag populer: bubuk camptothecin cas 7689-03-4, pemasok, produsen, pabrik, grosir, beli, harga, massal, untuk dijual