Tesamorelinterdiri dari 44 rangkaian asam amino faktor pelepas hormon pertumbuhan manusia (GRF). 3-heksenoil melekat pada residu terminal N-tirosinnya. Rumus molekulnya adalah C221H366N72O67S. XC2H4O (x ≈ 7), CAS 901758-09-6 dan CAS 218949-48-5, dengan berat molekul relatif (basa bebas) sebesar 5135,9. Analoginya merupakan faktor pelepas hormon pertumbuhan baru yang tidak hanya dapat mengembalikan sekresi normal hormon pertumbuhan dalam tubuh, tetapi juga mengurangi peningkatan jaringan adiposa visceral (PPN), memperbaiki kelainan lipid darah dan kualitas hidup, serta menjaga keseimbangan dinamis glukosa dalam tubuh. Obat ini disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS pada bulan November 2010 untuk pengobatan sindrom gangguan metabolisme lemak terkait HIV. Kami memiliki peptida tesamorelin untuk dijual, tetapi perlu dicatat bahwa produk yang disediakan oleh Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. hanya untuk penggunaan laboratorium.
Produk kami
Tesamorelin COA
Metode pemurnian dengan kromatografi cair kinerja tinggi fase terbalik mencakup langkah-langkah berikut:
1) Kulit kasar timorelin yang diperoleh dari sintesis fase padat dilarutkan dalam air deionisasi, dan fase diamnya adalah kolom gel silika fase -terbalik dengan gel silika terikat tetraalkil silan, gel silika terikat oktaalkil silan atau gel silika terikat oktadekil, dan fase geraknya adalah dua fase, dimana larutan buffer trietilamina fosfat adalah fase A, dan kromatogram asetonitril murni adalah fase B, dan pemurnian elusi gradien adalah fase A. dilakukan untuk mengumpulkan larutan kulit dari puncak target
2) Larutan yang diperoleh dipekatkan dengan evaporasi putar vakum, dan larutan pekat dicadangkan untuk siaga
3) Gunakan resin penukar anion untuk menukar dan mengubahnya menjadi pendingin
4) Larutan akhir kortison dengan kemurnian tinggi-dikonsentrasikan dan dibekukan-dikeringkan dengan cara dekompresi, diputar, dan diuapkan lagi untuk mendapatkan produk jadi berupa tepung.
Metode ini cocok untuk pemurnian industri temorelin. Ia tidak hanya dapat memperoleh kulit halus dengan kemurnian lebih dari 98,0%, tetapi juga diproduksi secara batch untuk memenuhi persyaratan kemurnian tinggi, hasil tinggi, biaya rendah, dan efisiensi tinggi.
Metode sintesis
|
|
|
|
|
Resin peptida A dibuat dengan menggabungkan Fmoc-Leu-OH dan asam amino pelindung lainnya secara berturut-turut dengan resin sebagai pembawa dalam urutan temorelin
Fragmen pelindung penuh B1-Bn (n adalah bilangan bulat yang memenuhi 2 Kurang dari atau sama dengan n<21) was synthesized by solid phase synthesis method respectively. The sequence of the fragments is part of the sequence of temorelin, and the sequence of total amino acids after connecting A and B1-Bn is the same as that of temorelin
Resin peptida A berturut-turut digabungkan dengan-fragmen pelindung penuh B1-Bn dan asam trans-heksaenoat pada fase padat untuk mendapatkan resin peptida temorelin
Pirolisis resin peptida temorelin untuk mendapatkan peptida kasar. Cara pembuatan temorellin mudah dioperasikan, biaya rendah, pemurnian sederhana, dan rendemen tinggi
Sejarah penelitian berfokus pada pengobatan gangguan metabolisme lemak yang berhubungan dengan HIV (Human Immunodeficiency Virus). Berikut adalah beberapa poin penting tentang sejarah penelitian:
1. Temuan Awal
Pada populasi pasien yang terinfeksi HIV{0}}, beberapa obat dapat menyebabkan gangguan metabolisme lemak selama pengobatan, terutama penumpukan lemak perut yang berlebihan. Perubahan ini tidak hanya berdampak pada penampilan fisik pasien, namun juga dikaitkan dengan peningkatan risiko kelainan metabolisme dan penyakit kardiovaskular. Oleh karena itu, pencarian obat yang efektif mengatasi gangguan metabolisme lemak ini menjadi arah penelitian yang penting.
2. Mekanisme studi tindakan
Mengatur pelepasan hormon pertumbuhan (GH) dalam tubuh dengan meniru dan meningkatkan kerja hormon pelepas hormon pertumbuhan manusia (GHRH). Hormon pertumbuhan berperan penting dalam regulasi pertumbuhan, sintesis dan metabolisme jaringan tubuh, dan merangsang sekresi hormon pertumbuhan dengan mengikat reseptor GHRH di kelenjar pituitari, sehingga meningkatkan kadar GH dalam tubuh. Penemuan ini memberikan dasar teoritis untuk pengobatan gangguan metabolisme lipid yang terkait dengan HIVTesamorelin.
3. Studi klinis
Berdasarkan mekanisme kerjanya, para peneliti telah melakukan beberapa uji klinis untuk mengevaluasi kemanjurannya dalam mengobati dislipidemia terkait HIV. Studi-studi ini menunjukkan bahwa pengobatan secara signifikan mengurangi akumulasi lemak perut dan juga efektif dalam memperbaiki gejala kehilangan lemak pada pasien. Hal ini dapat memberikan dampak positif terhadap kesehatan psikologis dan fisik pasien.
4. Persetujuan FDA
Berdasarkan hasil positif dari studi klinis ini, obat ini (garam Tesamorelin asetat, nama dagang Egrifta) disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) untuk pengobatan gangguan metabolisme lemak terkait HIV-pada tahun 2010. Ini adalah obat pertama yang disetujui oleh FDA untuk pengobatan gangguan metabolisme lipid.
Singkatnya, sejarahTesamorelinpenelitian yang dilakukan adalah penemuan potensi efek terapeutik,-eksplorasi mendalam tentang mekanisme kerja, validasi kemanjuran melalui uji klinis, dan pada akhirnya persetujuan peraturan. Keberhasilan proses ini tidak hanya memberikan pilihan terapi baru bagi-pasien yang terinfeksi HIV, namun juga menawarkan ide-ide baru untuk pengobatan gangguan lain yang terkait dengan gangguan metabolisme lemak.
|
|
|
|
Tesamorelin menghambat GSK-3 dan mengurangi fosforilasi protein tau melalui IGF-1
Tesamorelin adalah analog faktor pelepas hormon pertumbuhan (GHRH) yang disintesis secara artifisial yang dapat merangsang sekresi hormon pertumbuhan (GH) dari kelenjar hipofisis anterior, sehingga memengaruhi tingkat insulin-seperti faktor pertumbuhan-1 (IGF-1). Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian menemukan bahwa Tesamorelin dapat mengatur fosforilasi protein tau melalui jalur sinyal terkait IGF-1, sehingga membawa harapan baru dalam pengobatan penyakit neurodegeneratif.
Karakteristik GSK-3 dan hubungannya dengan fosforilasi protein tau
Struktur dan Karakteristik Enzimatik GSK-3
Glikogen sintase kinase-3 (GSK-3 ) adalah protein kinase serin/treonin yang banyak terdapat dalam sel. GSK-3 memiliki karakteristik struktural yang unik dan aktivitasnya diatur oleh banyak faktor. Saat istirahat, GSK-3 memiliki aktivitas dasar tertentu, dan aktivitasnya semakin ditingkatkan ketika diaktifkan oleh sinyal hulu. GSK-3 memiliki beragam substrat dan dapat memfosforilasi berbagai protein, berpartisipasi dalam berbagai jalur sinyal dan proses fisiologis di dalam sel.
Fosforilasi protein tau oleh GSK-3
Protein Tau adalah protein terkait mikrotubulus yang terutama berpartisipasi dalam perakitan dan stabilitas mikrotubulus dalam neuron. Ada beberapa situs fosforilasi pada protein tau, dan GSK-3 adalah salah satu kinase utama yang mengkatalisis fosforilasi protein tau. GSK-3 secara spesifik dapat mengenali dan memfosforilasi residu serin dan treonin spesifik dari protein tau, seperti Ser396, Thr231, dll. Fosforilasi protein tau yang berlebihan dapat menyebabkan penurunan kemampuan pengikatan pada mikrotubulus, gangguan struktur mikrotubulus, yang pada gilirannya mempengaruhi transportasi material dan fungsi normal neuron, yang pada akhirnya menyebabkan kematian neuron.
Peran GSK-3 dalam penyakit neurodegeneratif
Pada penyakit neurodegeneratif seperti DA, aktivitas GSK-3 meningkat secara tidak normal, yang berkaitan erat dengan fosforilasi berlebihan protein tau dan pembentukan kekusutan neurofibrillary. Penelitian telah menunjukkan bahwa menghambat aktivitas GSK-3 dapat mengurangi tingkat fosforilasi protein tau, memperbaiki perubahan patologis saraf, dan menunda perkembangan penyakit. Oleh karena itu, GSK-3 menjadi salah satu target penting pengobatan penyakit neurodegeneratif.
Mekanisme Tesamorelin merangsang sekresi IGF-1
Lorem ipsum dolor sit amet consectetur
Interaksi antara Tesamorelin dan reseptor GHRH
Tesamorelin, sebagai analog GHRH, secara spesifik dapat berikatan dengan reseptor GHRH di permukaan sel hipofisis anterior. Pengikatan ini mempunyai afinitas dan spesifisitas yang tinggi, mirip dengan interaksi antara GHRH alami dan reseptor. Ketika Tesamorelin berikatan dengan reseptor GHRH, hal itu menyebabkan perubahan konformasi pada reseptor, mengaktifkan jalur sinyal berpasangan protein G di dalam sel.
Aktivasi jalur sinyal intraseluler
Setelah Tesamorelin berikatan dengan reseptor GHRH, protein G yang diaktifkan selanjutnya mengaktifkan adenilat siklase (AC), yang menyebabkan peningkatan kadar siklik adenosin monofosfat (cAMP) intraseluler. CAMP, sebagai second messenger, mengaktifkan protein kinase A (PKA). PKA dapat memfosforilasi berbagai protein target hilir, termasuk faktor transkripsi, sehingga mendorong transkripsi dan ekspresi gen GH, yang pada akhirnya menyebabkan peningkatan sekresi GH.
Induksi sintesis IGF-1 oleh GH
GH yang disekresikan ke dalam aliran darah bekerja pada jaringan seperti hati, mengaktifkan jalur sinyal JAK-STAT dalam sel hati untuk mendorong transkripsi dan ekspresi gen IGF-1. Setelah berikatan dengan reseptor GH pada permukaan sel hati, GH mengaktifkan reseptor JAK kinase terkait, yang selanjutnya memfosforilasi protein STAT. Protein STAT terfosforilasi membentuk dimer, memasuki nukleus, berikatan dengan daerah promotor gen IGF-1, dan memulai sintesis dan sekresi IGF-1.
IGF-1 menghambat jalur pensinyalan aktivitas GSK-3
Aktivasi reseptor IGF-1
Setelah IGF-1 disekresi ke dalam aliran darah, ia berikatan dengan reseptor IGF-1 (IGF-1R) pada permukaan sel target. IGF-1R adalah reseptor tirosin kinase. Ketika IGF-1 berikatan dengan reseptor, ia menyebabkan perubahan konformasi dan mengaktifkan aktivitas tirosin kinase reseptor. IGF-1R yang teraktivasi memfosforilasi diri dan memfosforilasi molekul pemberi sinyal hilir, seperti protein substrat reseptor insulin (IRS).
Aktivasi jalur pensinyalan PI3K Akt
Protein IRS terfosforilasi dapat merekrut dan mengaktifkan fosfatidilinositol 3-kinase (PI3K). PI3K mengkatalisis pembentukan fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfat (PIP3) dari fosfatidilinositol-4,5-difosfat (PIP2) pada membran sel. PIP3, sebagai second messenger, dapat merekrut protein kinase B (Akt) ke membran sel dan mengaktifkannya. Akt teraktivasi adalah molekul kunci yang menghambat aktivitas GSK-3.
Efek penghambatan Akt pada GSK-3
Akt dapat secara langsung memfosforilasi residu serin spesifik (seperti Ser9) dari GSK-3, dan aktivitas GSK-3 terfosforilasi terhambat. Efek penghambatan ini mencegah GSK-3 memfosforilasi substrat seperti protein tau, sehingga mengurangi tingkat fosforilasi abnormal protein tau.
Pengaruh penghambatan aktivitas GSK-3 terhadap tingkat fosforilasi protein tau
Penelitian eksperimental in vitro
Eksperimen sel in vitro, peneliti memaparkan sel saraf ke lingkungan Tesamorelin atau IGF-1 dan kemudian mengukur tingkat fosforilasi protein tau. Hasil penelitian menunjukkan bahwa setelah pengobatan dengan Tesamorelin dan IGF-1, aktivitas GSK-3 dalam sel saraf berkurang secara signifikan, dan tingkat fosforilasi protein tau di beberapa lokasi fosforilasi juga menurun secara signifikan. Hal ini menunjukkan bahwa Tesamorelin menghambat aktivitas GSK-3 melalui jalur pensinyalan IGF-1-Akt, sehingga secara efektif mengurangi fosforilasi protein tau.
Penelitian eksperimental hewan
Pada model hewan, seperti model tikus AD transgenik, setelah pengobatan dengan Tesamorelin, kadar IGF-1 di jaringan otak tikus meningkat, aktivitas GSK-3 terhambat, dan tingkat fosforilasi protein tau menurun. Pada saat yang sama, fungsi kognitif tikus meningkat dan kerusakan saraf berkurang. Hasil percobaan pada hewan ini semakin menegaskan efektivitas mekanisme Tesamorelin dalam menghambat GSK-3 dan mengurangi fosforilasi protein tau melalui IGF-1 in vivo.
Pertanyaan Umum
1. Pertanyaan: Apakah Tesamorelin berpotensi digunakan untuk akumulasi lemak visceral yang tidak terkait dengan HIV? Apa data saat ini?
Jawaban: Meskipun Tesamorelin saat ini hanya disetujui oleh FDA untuk pengobatan penumpukan lemak visceral yang terkait dengan HIV, terdapat-penelitian skala kecil yang mengeksplorasi dampaknya terhadap penyebab lain dari obesitas visceral (seperti sindrom metabolik, penyakit hati berlemak non-alkohol). Data awal menunjukkan bahwa hal ini juga dapat mengurangi lemak visceral dan meningkatkan sensitivitas insulin, namun-kemanjuran dan keamanan jangka panjangnya belum diakui oleh lembaga yang berwenang. Perlu dicatat bahwa mekanisme kerjanya (hormon pertumbuhan-analog hormon pelepas) secara teoritis berlaku untuk semua penyebab akumulasi lemak visceral yang berlebihan, namun hal ini dianggap "penggunaan di luar label" dan biaya pengobatannya sangat tinggi (hingga lebih dari $30.000 per tahun), sehingga membatasi perluasan penelitian terkait.
2. T: Apakah ada persyaratan khusus untuk tempat suntikan Tesamorelin? Mengapa injeksi perut direkomendasikan dalam praktik klinis?
J: Rekomendasi klinisnya adalah menyuntik di bawah kulit perut (hindari area 5 sentimeter di sekitar pusar), dan ini bukan pilihan sembarangan. Studi farmakokinetik awal menemukan bahwa dibandingkan dengan suntikan di paha atau lengan, penyerapan obat lebih stabil dan kejadian efek samping lokal (seperti kemerahan, bengkak, dan pengerasan) sedikit lebih rendah. Hal ini mungkin terkait dengan karakteristik suplai darah dan kepadatan jaringan lemak subkutan di perut. Selain itu, tempat suntikan perlu dirotasi untuk menghindari malnutrisi lemak (atrofi atau hiperplasia), yang khususnya penting bagi pasien HIV dengan distribusi lemak tidak normal.
3. T: Apakah-penggunaan Tesamorelin dalam jangka panjang akan memengaruhi ritme sekresi hormon pertumbuhan (GH) seseorang atau menyebabkan penghambatan umpan balik?
A: There is a theoretical risk, but the existing clinical data (with the longest study lasting approximately 2 years) do not show that Tesamorelin causes definite GH axis feedback inhibition or permanent secretion disorder. As a growth hormone-releasing hormone (GHRH) analogue, it mimics physiological pulse stimulation and is more likely to maintain the rhythmicity of GH secretion compared to direct exogenous growth hormone supplementation. However, after discontinuation, visceral fat usually returns to the pre-treatment level within several months, suggesting that its effect is "reversible regulation" rather than a cure. The long-term impact on the hypothalamic-pituitary axis has not been sufficiently studied in the population using it for ultra-long-term use (>5 tahun).
4. Pertanyaan: Apa tantangan spesifik dalam sintesis Tesamorelin dan kemurnian polipeptida? Mengapa pengembangan obat generik lebih sulit?
Jawaban: Tesamorelin adalah peptida sintetik yang terdiri dari 44 asam amino. Produksinya menghadapi dua kesulitan yang jarang terjadi:
Masalah stabilitas: Rantai peptida rentan terhadap oksidasi atau hidrolisis, terutama tirosin di posisi pertama dan terminal C-amida di posisi ke-44. Hal ini memerlukan kondisi yang sangat ketat untuk proses produksi (seperti sintesis-fase padat, pemurnian, dan pengeringan-pembekuan).
Risiko imunogenisitas: Bahkan kesalahan urutan kecil atau kotoran (seperti peptida terpotong) dapat memicu produksi antibodi, yang berpotensi menetralkan GHRH endogen atau mengurangi kemanjuran. Obat asli mengontrol kandungan pengotor<0.1% through proprietary purification technology, while generic drugs need to prove bioequivalence not only in terms of pharmacokinetics but also in terms of immunogenicity characteristics, which increases the development barrier.
Tag populer: tesamorelin cas 218949-48-5, pemasok, produsen, pabrik, grosir, beli, harga, massal, untuk dijual