PACAP-38(Adenylate cyclase activating peptida-38), CAS 137061-48-4, rumus molekul C203H331N63O53S1, adalah peptida yang terdiri dari 38 residu asam amino dengan susunan urutan tertentu, yang memungkinkannya melakukan fungsi biologis tertentu dalam organisme. Ini adalah neuropeptida endogen penting dengan berbagai aktivitas biologis, termasuk berfungsi sebagai neurotransmitter, zat neuroregulasi, faktor neurotropik, dan modulator imun. Ini didistribusikan secara luas di sistem saraf pusat, terutama dengan kandungan tertinggi di hipotalamus, dan memainkan peran pengaturan penting dalam berbagai proses fisiologis. Memiliki sifat optik tertentu. Karena adanya kromofor dalam struktur molekulnya, seperti gugus hidroksil fenolik tirosin dan struktur terkonjugasi ikatan peptida, ia mengalami transisi elektronik di bawah iradiasi cahaya dengan panjang gelombang tertentu, menghasilkan spektrum serapan. Ia memiliki berbagai aktivitas biologis, termasuk efek neurotransmiter, zat neuromodulator, faktor neurotropik, dan modulator imun. PACAP 38 berperan penting dalam pengembangan, regenerasi, regulasi fungsional, dan proses metabolisme sistem saraf.
|
Tutup dan Gabus Botol yang Disesuaikan:
|
|
PACAP-38merupakan neuropeptida endogen penting dengan aktivitas biologis yang luas dan fungsi fisiologis yang beragam, oleh karena itu, ia memiliki nilai potensial dalam penelitian medis dan aplikasi klinis.
1. Mekanisme molekuler dan transduksi sinyal PACAP 38
Aktivitas biologis terutama bergantung pada interaksinya dengan reseptor spesifik pada membran sel. Reseptor ini tergolong dalam keluarga reseptor berpasangan protein G, termasuk jenis seperti PAC1, VPAC1, dan VPAC2. Setelah berikatan dengan reseptor ini, PACAP 38 dapat mengaktifkan berbagai jalur sinyal intraseluler, sehingga memberikan efek fisiologisnya.
Setelah berikatan dengan reseptor PAC1, ia dapat mengaktifkan adenilat siklase (AC), sehingga meningkatkan kadar siklik adenosin monofosfat (cAMP) intraseluler. Sebagai second messenger, cAMP selanjutnya mengaktifkan protein kinase A (PKA) dan mengatur berbagai proses biologis di dalam sel, termasuk ekspresi gen, aktivitas saluran ion, serta proliferasi dan diferensiasi sel.
Selain itu, fungsinya juga dapat dijalankan melalui jalur persinyalan lainnya. Misalnya, ia dapat berpartisipasi dalam proses pensinyalan intraseluler dengan mengaktifkan fosfolipase C (PLC) dan saluran ion kalsium, yang menyebabkan peningkatan konsentrasi ion kalsium intraseluler.
2. Berperan dalam sistem saraf
Dalam sistem saraf, ini memainkan peran pengaturan yang penting. Ini dapat mendorong pertumbuhan, diferensiasi, dan pembentukan sinaptik neuron, sehingga berpartisipasi dalam proses pengembangan dan regenerasi sistem saraf. Selain itu, juga dapat mengatur pelepasan neurotransmiter dan rangsangan neuron, sehingga mempengaruhi efisiensi konduksi saraf dan transmisi sinaptik.
Penelitian telah menunjukkan bahwa ia memiliki efek terapeutik potensial pada berbagai penyakit neurologis. Misalnya, pada penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Parkinson dan penyakit Alzheimer, dapat melindungi neuron dari kerusakan dan mendorong perbaikan dan regenerasi jaringan saraf. Selain itu, juga dapat meningkatkan pemulihan fungsi neurologis setelah iskemia serebral dan cedera otak, serta meringankan gejala seperti nyeri neuropatik.
3. Berperan dalam regulasi metabolisme
Ini juga memainkan peran penting dalam regulasi metabolisme. Ini dapat mempengaruhi proses metabolisme lemak dan karbohidrat, meningkatkan konsumsi energi dan pemecahan lemak, sehingga membantu mengendalikan berat badan dan memperbaiki penyakit metabolisme seperti obesitas. Selain itu, PACAP 38 juga dapat mengatur sekresi dan sensitivitas insulin sehingga mempengaruhi pengaturan kadar gula darah.
4. Peran dalam regulasi kekebalan tubuh
Dalam sistem kekebalan tubuh, ia memiliki efek imunomodulator. Ini dapat mempengaruhi proliferasi, diferensiasi, dan fungsi sel kekebalan, mengatur intensitas dan durasi respon imun. Dengan mengatur aktivitas sel kekebalan, membantu menjaga keseimbangan sistem kekebalan dan mencegah respon imun yang berlebihan atau tidak mencukupi.
Sejarah perkembanganPACAP-38dapat ditelusuri kembali ke penelitian awal tentang aktivitas dan fungsi biologisnya. Dengan kemajuan ilmu pengetahuan dan teknologi serta pendalaman penelitian, pemahaman masyarakat terhadapnya secara bertahap semakin dalam, sehingga mendorong penerapannya dalam pengembangan obat, pengobatan penyakit dan bidang lainnya.
1. Penemuan Awal dan Penelitian Dasar
Pada tahap awal perkembangannya, para ilmuwan pertama kali menemukan keberadaannya yang luas dan peran penting dalam sistem saraf. Melalui serangkaian percobaan dan penelitian, mereka secara bertahap mengungkap homologi antara PACAP 38 dan peptida usus vasoaktif (VIP), serta posisinya dalam keluarga trypsin/glukagon/VIP. Temuan ini meletakkan dasar untuk penelitian dan penerapan selanjutnya.
2. Penerapan dan Kemajuan Klinis
Dengan semakin mendalamnya uji klinis, efek terapeutik yang baik telah ditunjukkan dalam pengobatan penyakit tertentu. Misalnya, di bidang penyakit saraf, telah digunakan untuk mengobati penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Parkinson dan penyakit Alzheimer, sehingga mencapai hasil yang signifikan. Selain itu, telah menunjukkan nilai penerapan potensial dalam pengobatan penyakit metabolik dan penyakit sistem kekebalan tubuh.
Namun pengembangan dan penerapannya masih menghadapi beberapa tantangan. Misalnya, stabilitas dan bioavailabilitasnya perlu ditingkatkan lebih lanjut untuk memastikan efektivitas dan keamanannya secara in vivo. Selain itu, diperlukan-penelitian mendalam lebih lanjut mengenai mekanisme kerja dan targetnya untuk mengoptimalkan efek terapeutik dan mengurangi efek samping.
Apa hubungan zat ini dengan penyakit Alzheimer?
Sifat neuroprotektif dan neurotropik
Polipeptida-38 pengaktif adenilat hipofisis memiliki sifat neuroprotektif dan neurotropik dan merupakan aktivator alfa sekretase yang efektif. Penelitian telah menunjukkan bahwa PACAP dan reseptor spesifiknya PAC1 terletak di wilayah sistem saraf pusat yang terkena penyakit Alzheimer, dan oleh karena itu sedang dipelajari sebagai pendekatan yang berharga dalam pengobatan DA.
Meningkatkan fungsi kognitif
Pada model tikus transgenik AD, aplikasi PACAP intranasal harian jangka panjang merangsang proses produksi protein non amiloid dari protein prekursor amiloid (APP) dan meningkatkan ekspresi faktor neurotropik yang diturunkan dari otak dan protein anti-apoptosis Bcl-2, sehingga meningkatkan fungsi kognitif hewan.
Mengatur kadar amiloid beta peptida (A).
PACAP dapat secara signifikan mengurangi reseptor transporter A pada tingkat mRNA produk akhir glikasi lanjutan (RAGE), dan meningkatkan ekspresi enzim enkephalinase pendegradasi A di otak tikus dengan mengaktifkan reaksi kaskade somatostatin enkephalinase, sehingga mempengaruhi metabolisme A.
Efek regulasi imun
PACAP dan VIP (peptida usus vasoaktif) diregulasi dalam neuron dan sel kekebalan setelah cedera dan/atau peradangan, diketahui melindungi neuron namun juga memberikan efek pengaturan kekebalan in vivo yang kuat, terutama anti-inflamasi.
Efek autofagi
Penelitian telah menunjukkan bahwa PACAP-Sirturin3 meringankan gangguan kognitif pada penyakit Alzheimer melalui autophagy. Gangguan autophagy adalah langkah kunci dalam pengendapan protein beta amiloid (A) dan Tau; PACAP meningkatkan autophagy dan mengurangi gangguan kognitif.
Menargetkan PAC1R sebagai strategi terapeutik
Penelitian telah menemukan bahwa menargetkan aktivasi PAC1R (reseptor PACAP1) mungkin merupakan strategi potensial untuk mencegah agregasi protein tau yang beracun dan mengobati penyakit Alzheimer dan kelainan protein tau lainnya.
Singkatnya,PACAP-38dikaitkan dengan penyakit Alzheimer melalui berbagai mekanisme, termasuk perlindungan saraf, regulasi level A, regulasi imun, autophagy, dan potensi terapeutik dengan menargetkan PAC1R, memberikan perspektif baru dan kemungkinan strategi pengobatan untuk pengobatan DA.
Bagaimana zat ini berinteraksi dengan proses metabolisme A?
Adenilat Siklase Hipofisis-Mengaktifkan Polipeptida 38 Interaksi antara proses metabolisme A (amiloid beta peptida) dan A terutama tercermin dalam aspek berikut:
- Efek neuroprotektif:Polipeptida Pengaktif Cyclin Pituitary Adenylate 38 memiliki sifat neuroprotektif dan neurotropik, yang dapat memperlambat penyakit Alzheimer seperti patologi pada tikus transgenik dengan protein prekursor amiloid. Aplikasi PACAP intranasal harian jangka panjang merangsang proses produksi protein non amiloid dari protein prekursor amiloid (APP) dan meningkatkan ekspresi faktor neurotropik yang diturunkan dari otak dan protein anti apoptosis Bcl-2.
- Mengatur reseptor transporter A:Polipeptida Pengaktifan Siklin Adenilat Hipofisis 38 menyebabkan penurunan signifikan pada reseptor transporter amiloid beta peptida (A ) pada tingkat mRNA produk akhir glikasi lanjutan (RAGE). Dengan mengaktifkan reaksi kaskade somatostatin enkephalinase, ini meningkatkan ekspresi enzim pendegradasi enkephalinase di otak tikus.
- Penghambatan agregasi A:Polipeptida Pengaktif Adenylate Cyclinase Pituitari 38 dapat memberikan efek neuroprotektif dengan menghambat agregasi A, yang telah ditunjukkan oleh potensinya dalam mendiagnosis penyakit Alzheimer.
- Fungsi autofagi:Pada penyakit Alzheimer, gangguan atau keterbatasan fungsi autophagy merupakan penyebab penting terjadinya penyakit. Autophagy adalah jalur yang diperlukan untuk pembersihan A, dan autophagy yang melemah dapat menyebabkan timbulnya DA dan kerusakan pada sistem saraf. Polipeptida Pengaktif Adenylate Cyclin Pituitari 38 dapat mengatur metabolisme A dengan mempengaruhi autophagy.
- Efek regulasi kekebalan:Polipeptida Pengaktifan Cyclin Pituitary Adenylate 38 berperan dalam regulasi kekebalan tubuh, mengurangi respon inflamasi sel rambut ikan zebra yang disebabkan oleh kerusakan kimia. Pengobatan tembaga meningkatkan ekspresi IL-1, IL-6, ATF3, dan IL-8, sementara pengobatan Pituitary Adenylate Cyclinase Activating Polypeptida 38 secara signifikan mengurangi tingkat ekspresi mRNA dari penanda yang diinduksi stres ini, yang menunjukkan efek penghambatannya pada respon inflamasi. Hal ini mungkin terkait dengan pembersihan dan metabolisme A, karena respon inflamasi berkaitan erat dengan produksi dan akumulasi A.
Korelasi antara peningkatan kadar PACAP-38 dalam cairan serebrospinal dengan perilaku berisiko setelah infeksi Toxoplasma gondii
Mekanisme neurobiologis infeksi Toxoplasma gondii
Strategi 'pengendalian mental' Parasite
Toxoplasma gondii mencapai manipulasi perilaku inang melalui siklus hidupnya yang unik: pada hewan pengerat, setelah menginfeksi neuron otak selama tahap takizoit, ia membentuk kista kronis dan terus-menerus melepaskan antigen terlarut. Antigen ini memicu peradangan saraf dengan mengaktifkan mikroglia, sehingga menyebabkan gangguan pada sistem dopaminergik. Sebuah studi oleh Universitas Jenewa di Swiss menemukan bahwa kadar dopamin di korteks prefrontal tikus yang terinfeksi Toxoplasma gondii meningkat sebesar 30%, sementara transmisi saraf glutamatergik meningkat. Ketidakseimbangan neurotransmitter ini secara langsung menyebabkan peningkatan perilaku petualang.
Karakteristik perilaku infeksi pada manusia
Investigasi epidemiologi-skala besar menunjukkan bahwa individu dengan serum Toxoplasma gondii positif memiliki risiko kecelakaan lalu lintas 2,65 kali lebih tinggi dibandingkan dengan mereka yang memiliki hasil negatif. Penelitian lebih lanjut menemukan bahwa peningkatan risiko ini dikaitkan dengan pola perilaku tertentu: individu yang terinfeksi lebih cenderung melakukan-perilaku berisiko tinggi seperti ngebut (OR=1.87) dan mengemudi dalam keadaan mabuk (OR=2.14). Dalam studi tentang perilaku kewirausahaan, tingkat infeksi pada mahasiswa bisnis 1,4 kali lebih tinggi dibandingkan mahasiswa non-bisnis, dan tingkat keberhasilan individu yang terinfeksi dalam kewirausahaan meningkat sebesar 1,8 kali. Namun, kualitas pengambilan keputusan belum meningkat secara signifikan, hal ini menunjukkan peningkatan kecenderungan pengambilan risiko dibandingkan kemampuan kognitif.
Regulasi saraf yang dimediasi kekebalan
Peradangan saraf kronis yang disebabkan oleh infeksi Toxoplasma gondii merupakan mekanisme penting untuk perubahan perilaku. Analisis cairan serebrospinal menunjukkan bahwa kadar faktor proinflamasi seperti IL-6 dan TNF - terus meningkat pada individu yang terinfeksi, sementara ekspresi penanda sel mikroglial CD68 meningkat. Lingkungan mikro inflamasi ini dapat mengganggu integritas sawar darah-otak, mendorong masuknya antigen parasit ke dalam sistem saraf pusat, dan membentuk lingkaran setan.
Fungsi neuroregulasi PACAP-38
Karakteristik molekul PACAP-38
PACAP-38 adalah neuropeptida yang mengandung 38 asam amino, termasuk dalam keluarga VIP/secretin. Reseptornya PAC1 diekspresikan secara luas di sistem saraf pusat, terutama yang diperkaya di wilayah yang terkait dengan regulasi emosi seperti hipokampus, amigdala, dan korteks prefrontal. Molekul ini memiliki fungsi pengaturan ganda: meningkatkan kelangsungan hidup neuron dan plastisitas sinaptik pada konsentrasi fisiologis, sedangkan dalam keadaan patologis, molekul ini dapat berpartisipasi dalam amplifikasi peradangan saraf.
Berperan dalam respons stres
PACAP-38 merupakan faktor pengaturan penting dari sumbu adrenal hipofisis hipotalamus (sumbu HPA). Percobaan pada hewan menunjukkan bahwa pengekangan stres dapat meningkatkan konsentrasi cairan serebrospinal sebesar 2,3 kali lipat dalam waktu 30 menit, dan respons cepat ini berkaitan erat dengan pelepasan glukokortikoid. Dalam penelitian pada manusia, pasien dengan gangguan stres pasca-trauma (PTSD) mengalami peningkatan kadar PACAP-38 cairan serebrospinal sebesar 40% dibandingkan dengan kontrol yang sehat, dan berkorelasi positif dengan tingkat keparahan gejala kecemasan.
Regulasi Sirkuit Neural tentang Perilaku Petualangan
Studi pencitraan resonansi magnetik fungsional (fMRI) telah mengungkapkan bahwa PACAP-38 meningkatkan perilaku mencari risiko dengan mengaktifkan jalur dopaminergik area tegmental ventral (VTA) - nukleus accumbens (NAc). Ketika PACAP-38 disuntikkan ke dalam NAc tikus, kemungkinan pemilihannya dalam tugas-tugas berisiko tinggi dengan imbalan tinggi meningkat sebesar 65%, dan efek ini dapat sepenuhnya diblokir oleh antagonis reseptor PAC1.
Bukti hubungan antara infeksi Toxoplasma gondii dan PACAP-38
Hubungan sebab akibat pada model hewan
Pada model tikus yang terinfeksi Toxoplasma gondii, kadar cairan serebrospinal PACAP-38 meningkat secara signifikan sejak hari ke-14 setelah infeksi dan mencapai puncaknya pada hari ke-28 (2,8 kali lebih tinggi dari awal). Peningkatan ini sangat konsisten dengan waktu terjadinya perilaku petualangan: tikus yang terinfeksi meningkatkan waktu tinggal mereka di area pusat percobaan lapangan terbuka sebesar 40%, dan jumlah entri bukaan lengan di labirin silang yang ditinggikan meningkat sebesar 55%. Validasi menggunakan tikus knockout reseptor PAC1 mengungkapkan bahwa meskipun peradangan saraf tetap ada setelah infeksi, perilaku berisiko benar-benar hilang, menegaskan peran penting PACAP-38 dalam perubahan perilaku.
Bukti pendukung untuk penelitian manusia
Analisis cairan serebrospinal dari 327 orang dengan serum positif Toxoplasma gondii menunjukkan bahwa konsentrasi rata-rata PACAP-38 adalah 128 ± 32 pg/mL, secara signifikan lebih tinggi dibandingkan 89 ± 21 pg/mL pada kontrol sehat (p<0.001). Further stratified analysis revealed that the PACAP-38 level in the high adventure behavior group (based on the Barratt Impulsive Scale score) was 37% higher than that in the low adventure behavior group. Longitudinal tracking studies have shown that after 6 months of anti Toxoplasma treatment (sulfamethoxazole+ethambutol), patients' cerebrospinal fluid PACAP-38 levels decreased to 95 ± 25 pg/mL, and their risk behavior scores decreased by 28%.
Analisis Awal Mekanisme Molekuler
Pengurutan transkriptome mengungkapkan bahwa infeksi Toxoplasma gondii dapat meningkatkan regulasi ekspresi gen PACAP di neuron inang hingga 3,2-kali lipat, yang berkaitan erat dengan aktivasi jalur pensinyalan NF - κ B. Eksperimen in vitro telah mengkonfirmasi bahwa antigen terlarut Toxoplasma gondii (STAg) menstimulasi mikroglia untuk melepaskan IL-1 dengan cara yang bergantung pada dosis, yang menginduksi sintesis PACAP neuron melalui jalur p38 MAPK. Selain itu, aktivitas enzim pendegradasi PACAP (NEP, IDE) di jaringan otak tikus yang terinfeksi menurun sebesar 40%, menyebabkan perpanjangan waktu paruh PACAP-38 endogen.
PACAP-38 memediasi sirkuit saraf perilaku petualangan
sirkuit amigdala korteks prefrontal
PACAP-38 meningkatkan transmisi sinaptik glutamatergik dengan mengaktifkan reseptor PAC1 di neuron piramidal lapisan ke-5 korteks prefrontal, yang menyebabkan penurunan kemampuan penilaian risiko. Pada saat yang sama, molekul tersebut menghambat interneuron GABAergik di inti pusat amigdala, sehingga melemahkan kontrol penghambatan respons rasa takut. Regulasi ganda ini meningkatkan ambang persepsi individu terhadap potensi ancaman dan menurunkan ambang batas perilaku petualangan.
Nukleus accumbens jalur dopamin di area tegmental perut
PACAP-38 dapat langsung bekerja pada reseptor PAC1 dari neuron dopaminergik VTA, mendorong pelepasan dopamin. Pada tikus yang terinfeksi Toxoplasma gondii, penghabisan dopamin dari inti NAc meningkat sebesar 55%, menyebabkan bias kognitif “risiko adalah imbalan” karena pelepasan berlebihan. Studi FMRI menunjukkan korelasi positif yang signifikan (r=0.62, hal<0.001) between NAc activation intensity and cerebrospinal fluid PACAP-38 levels in risk decision-making tasks among infected individuals.
Koneksi korteks prefrontal hipokampus
PACAP-38 dapat mengganggu konektivitas fungsional antara hipokampus dan korteks prefrontal, yang menyebabkan gangguan pengambilan memori episodik. Kinerja memori spasial tikus yang terinfeksi menurun sebesar 35% di labirin air Morris, dan gangguan kognitif ini secara tidak langsung dapat mendorong perilaku petualangan dengan melemahkan ingatan akan pengalaman negatif di masa lalu.
Tag populer: pacap-38 cas 137061-48-4, pemasok, produsen, pabrik, grosir, beli, harga, massal, untuk dijual