Reseptor adrenergik termasuk dalam superfamili reseptor berpasangan protein G-dan merupakan dasar molekuler yang mendasari tindakan farmakologisnorepinefrin tartrat. Perbedaan distribusi jaringan dan jalur sinyal hilir antar subtipe reseptor menentukan efek terapeutik obat yang ditargetkan. Setelah masuk secara intravena ke dalam sirkulasi, obat dengan cepat berdifusi ke jaringan target termasuk pembuluh darah sistemik, terminal jantung dan saraf, di mana obat tersebut berikatan secara spesifik dengan reseptor serumpun dan memulai transduksi sinyal hilir.

Reseptor ₁ banyak diekspresikan pada membran sel otot polos pembuluh darah di arteriol dan venula sistemik, dengan kepadatan tertinggi di pembuluh darah kulit dan mukosa, pembuluh darah ginjal, pembuluh darah mesenterika, pembuluh darah otak, dan pembuluh darah otot rangka.

Pengikatannya ke reseptor ₁ mengaktifkan reseptor-protein Gq berpasangan dan memicu kaskade sinyal hilir; ini mewakili mekanisme inti yang memediasi vasokonstriksi dan peningkatan resistensi pembuluh darah perifer. Reseptor ₂ sebagian besar terletak di membran prasinaps terminal saraf simpatis, dengan sedikit ekspresi di sistem saraf pusat dan otot polos pembuluh darah.

Setelah berikatan dengan reseptor ₂ presinaptik, obat mengaktifkan protein Gi penghambat untuk melakukan regulasi umpan balik negatif, menekan pelepasan lebih lanjut norepinefrin endogen dari terminal saraf simpatis, mencegah aktivasi simpatis yang berlebihan dan memungkinkan pengaturan-efek farmakologis secara mandiri.

Reseptor ₁ terkonsentrasi terutama pada membran kardiomiosit, nodus sinoatrial, dan nodus atrioventrikular.

Pengikatan obat pada reseptor ₁ mengaktifkan protein Gs untuk memediasi sinyal hilir dan dengan lembut memodulasi kontraktilitas miokard dan detak jantung. Karena obat menunjukkan afinitas yang jauh lebih rendah terhadap reseptor ₁ dibandingkan dengan reseptor, efek stimulan jantungnya lebih lemah dibandingkan efek vasokonstriksinya, dan takikardia yang signifikan tidak terjadi. Hal ini merupakan alasan utama stabilitas hemodinamiknya yang unggul dibandingkan katekolamin lain dalam praktik klinis.

(I) Mekanisme Vasokonstriksi Perifer dan Regulasi Resistensi Perifer

Sistem vaskular adalah target utamanya. Obat ini menimbulkan vasokonstriksi-spektrum luas yang kuat dengan mengaktifkan reseptor ₁ sepenuhnya pada otot polos pembuluh darah. Pada tingkat mikrosirkulasi, penyempitan arteriol, pembuluh resistensi, secara nyata meningkatkan resistensi perifer total; penyempitan venula, pembuluh kapasitansi, mengurangi pengumpulan darah tepi dan meningkatkan aliran balik vena. Bersama-sama kedua efek ini mengatur volume sirkulasi darah dan tekanan arteri.

Respons vaskular bervariasi secara bertahap antar jaringan.

Vasokonstriksi kulit dan mukosa paling nyata, secara efektif meningkatkan perfusi perifer dan membalikkan kulit dingin dan lembap yang terlihat pada syok.

Vasokonstriksi ginjal dan mesenterika bersifat menengah, mengalihkan darah dari lapisan viseral yang kurang vital untuk memprioritaskan perfusi jantung dan otak. Efek konstriksi pada pembuluh darah otak dan koroner lemah; peningkatan tekanan darah sebagai kompensasi malah meningkatkan perfusi di wilayah ini. Pola vasokonstriksi yang ditargetkan ini secara tepat membalikkan vasodilatasi terkait syok dan mengurangi resistensi perifer, dengan cepat meningkatkan tekanan arteri rata-rata dan mengembalikan gradien tekanan sistemik yang stabil.

(II) Mekanisme Regulasi Jantung Dua Arah

Norepinefrin tartratmemberikan efek jantung dua arah yang terdiri dari tindakan farmakologis langsung dan modulasi refleks tidak langsung. Secara langsung, obat ini mengaktifkan reseptor ₁ miokard, menstimulasi adenilil siklase intraseluler, meningkatkan konsentrasi siklik adenosin monofosfat (cAMP), meningkatkan masuknya kalsium transmembran dan dengan demikian meningkatkan kontraktilitas miokard, mempercepat konduksi dan meningkatkan volume sekuncup secara moderat.

Jalur refleks tidak langsung mendominasi regulasi jantung. Vasokonstriksi perifer yang kuat yang disebabkan oleh obat ini dengan cepat meningkatkan tekanan arteri, menstimulasi baroreseptor di sinus karotis dan lengkung aorta, mengaktifkan refleks vagal dan menekan aliran simpatis.

Akibat akhirnya adalah bradikardia dan berkurangnya kebutuhan oksigen miokard. Kombinasi profil "inotropi positif ditambah-detak jantung yang melambat" ini memungkinkan peningkatan tekanan darah tanpa meningkatkan beban jantung secara signifikan, sehingga secara efektif mengurangi efek samping seperti takiaritmia dan iskemia miokard. Oleh karena itu, obat ini cocok untuk pasien dengan syok atau hipotensi dengan komplikasi disfungsi jantung.

Secara keseluruhan, obat ini memberikan efek sederhana pada curah jantung, mendukung stabilisasi peredaran darah sekaligus menjaga kinerja jantung tetap stabil.

(III) Mekanisme Umpan Balik Negatif Neuroendokrin

Di luar efek peredaran darah perifer, obat ini memulai umpan balik negatif neuroendokrin dengan mengaktifkan reseptor ₂ prasinaptik pada terminal saraf simpatis. Aktivasi reseptor ₂ bekerja melalui protein Gi untuk menghambat adenilil siklase, menurunkan konsentrasi cAMP intraterminal, mengurangi masuknya kalsium dan menekan pelepasan neurotransmiter vesikular.

Mekanisme ini menghambat sekresi norepinefrin dan epinefrin endogen yang berlebihan. Mekanisme ini menyeimbangkan efek pressor obat eksogen untuk mencegah hipertensi berlebihan, sekaligus menahan aktivasi berlebihan simpatis yang berkelanjutan dan membatasi vasospasme yang dimediasi katekolamin-dan cedera miokard, sehingga mempertahankan homeostasis neuroendokrin.

Efek farmakologis makroskopisnya muncul secara mendasar dari aktivasi kaskade sinyal intraseluler spesifik dalam sel target. Penggabungan protein G yang berbeda antar subtipe reseptor menghasilkan respons seluler yang berbeda, membentuk mekanisme aksi molekuler yang lengkap.

reseptor ₁-jalur vasokonstriksi yang dimediasi: pengikatan obat ke reseptor ₁ mengaktifkan protein Gq, mendorong hidrolisis fosfatidilinositol bifosfat menjadi inositol trisfosfat (IP₃) dan diacylgliserol (DAG). IP₃ memicu pelepasan kalsium dari penyimpanan intraseluler dan meningkatkan konsentrasi kalsium bebas sitosol;DAG mengaktifkan protein kinase C dan secara sinergis memperkuat respons kontraktil yang bergantung pada kalsium.

Kalsium berikatan dengan troponin, menyebabkan miofilamen meluncur di otot polos pembuluh darah dan akhirnya menyebabkan vasokonstriksi dan peningkatan resistensi perifer.

jalur penghambatan yang dimediasi reseptor ₂: reseptor ₂ teraktivasi berpasangan dengan protein Gi, menghambat adenilil siklase, menurunkan cAMP intraseluler, mengurangi aktivitas protein kinase A, mengurangi masuknya kalsium di terminal saraf dan menekan pelepasan neurotransmitter untuk menyelesaikan umpan balik negatif. Jalur ini juga sedikit membatasi kontraksi otot polos pembuluh darah yang berlebihan, menyeimbangkan sinyal konstriksi yang kuat dari reseptor ₁ dan menghindari oklusi mikrosirkulasi.

₁ reseptor-jalur regulasi miokard yang dimediasi: reseptor ₁ teraktivasi berpasangan dengan protein Gs, menstimulasi adenilil siklase, meningkatkan kadar cAMP miokard dan mengaktifkan protein kinase A. Hal ini membuka saluran kalsium tipe L-pada membran kardiomiosit, meningkatkan masuknya kalsium dan meningkatkan kontraktilitas; itu juga mempercepat otomatisitas sinoatrial dan konduksi atrioventrikular untuk menghasilkan inotropi positif ringan. Efek langsung jalur ini sederhana dan sebagian dilawan oleh barorefleksi vagal yang dipicu oleh peningkatan tekanan darah, sehingga rangsangan jantung yang berlebihan tidak terjadi.