Bubuk Molnupiravir

Molnupiravir termasuk dalam analog nukleosida, dan struktur kimianya sangat mirip dengan nukleosida alami yang diperlukan untuk replikasi RNA virus, seperti cytidine triphosphate (CTP). Kesamaan ini memungkinkannya untuk "disalahartikan" sebagai substrat normal oleh RNA polimerase yang bergantung pada RNA virus (RdRp) dan diintegrasikan ke dalam untaian RNA virus yang baru disintesis.

Bentuk aktif Molnupiravir ( - D-N4-hydroxycytidine triphosphate, NHC-TP), ketika menggantikan CTP dalam untaian RNA virus, memicu mutasi melalui dua jalur:
Mutagenesis langsung: NHC-TP dapat membentuk pasangan basa yang tidak stabil dengan adenosin (A) atau guanosin (G), yang menyebabkan penyisipan basa yang salah pada putaran replikasi berikutnya (seperti substitusi A → G atau G → A).

Mutagenesis tidak langsung: Integrasi NHC-TP dapat mengubah konformasi lokal untaian RNA, menyebabkan "slippage" RdRp dan mengakibatkan penyisipan atau penghapusan basa (indels).

Mutation accumulation effect: single integration may only cause individual mutations, but viral RNA replication is extremely fast (COVID-19 can produce about 10 ¹² viral particles every day), resulting in exponential accumulation of mutations in the virus population. When the mutation rate exceeds the virus tolerance threshold (usually requiring a mutation frequency of>1%), genom virus akan kehilangan integritas fungsionalnya, tidak mampu mensintesis protein yang efektif atau perakitan lengkap, dan pada akhirnya dibersihkan oleh sistem kekebalan tubuh inang.

Target Molnupiravir (RdRp) sangat tersimpan dalam virus RNA, dan mekanisme mutageniknya tidak bergantung pada struktur protein spesifik virus. Oleh karena itu, ia memiliki potensi aktivitas melawan berbagai virus RNA, antara lain:
Keluarga virus corona: SARS-CoV-2 (strain asli dan Alfa, Beta, Delta, Omicron, dan varian lainnya) SARS-CoV,MERS-CoV.
Orthomyxoviridae: virus influenza A (IAV), virus influenza B (IBV).
Paramyxoviridae: virus pernapasan syncytial (RSV), virus campak.
Keluarga virus RNA kecil: Norovirus, virus polio.

Menurut pendapat persetujuan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) dan badan pengawas obat nasional (seperti FDA, EMA), indikasi Molnupiravir adalah:
Populasi: pasien dewasa dengan infeksi COVID-19 ringan hingga sedang (berusia lebih dari atau sama dengan 18 tahun).
Stratifikasi risiko: Harus ada{0}}faktor risiko tinggi yang menyebabkan penyakit parah, termasuk:

Usia Lebih dari atau sama dengan 60 tahun;
Tidak divaksinasi dengan vaksin COVID-19 atau respon imun tidak mencukupi;
Penyakit dasar (seperti obesitas, diabetes, penyakit jantung dan paru-paru kronis, penyakit ginjal kronis, imunosupresi);
Kehamilan terlambat (menimbang pro dan kontra, biasanya dikontraindikasikan).
Jendela waktu: Mulai pengobatan dalam 5 hari setelah gejala muncul untuk memaksimalkan periode jendela untuk menghambat replikasi virus.

Uji coba utama (MOVe OUT): 1.433 pasien berisiko tinggi yang tidak dirawat di rumah sakit yang tidak divaksinasi secara acak dimasukkan ke dalam kelompok Molnupiravir (800 mg, dua kali sehari, 5 hari) atau kelompok plasebo.
Insiden titik akhir primer (rawat inap atau kematian dalam 28 hari): Kelompok molnupiravir: 7,3% (28/385); Kelompok plasebo: 10,1% (37/365); Pengurangan Risiko Relatif (RRR): 28% (95% CI: 2% -48%).

Titik akhir sekunder: Tingkat penurunan viral load: Pada hari ke 5, viral load diBubuk Molnupiravirkelompok menurun sekitar 0,3 log ₁₀ copy/mL dibandingkan dengan baseline (p=0.02); Waktu pemulihan gejala: median dipersingkat 1 hari (10 hari vs 11 hari, p=0.07).

Percobaan pada hewan menunjukkan bahwa Molnupiravir dapat mengurangi risiko infeksi pada kontak dekat, namun data penelitian pada manusia terbatas dan saat ini tidak direkomendasikan sebagai pengobatan pencegahan rutin.

Molnupiravir dapat digunakan sebagai alternatif antibodi penetralisir atau Paxlovid untuk pasien dengan disfungsi sel B atau sel T (seperti pasien AIDS dan setelah kemoterapi tumor darah), namun perlu dilakukan pemantauan peningkatan viral load.

Percobaan pada hewan menunjukkan bahwa dosis tinggi dapat menyebabkan kelainan bentuk tulang janin, oleh karena itu obat ini dikontraindikasikan selama kehamilan; Wanita menyusui sebaiknya berhenti menyusui selama 5 hari setelah pengobatan berakhir.