Imatinib CAS 152459-95-5

Sintesis gleevec biasanya dimulai dari bahan awal tertentu, melalui sintesis dan transformasi beberapa zat antara, dan akhirnya memperoleh produk target. Berikut ini adalah penjelasan singkat tentang rute sintesis yang umum dan langkah-langkah utamanya:

Metode sintesis menggunakan bahan baku 4-hidroksimetil-N-[4-metil-3-aminofenil] benzamida dan penambahan sianamida sehingga diperoleh zat antara 4-hidroksimetil-N-(3-guanidino-4-metilfenil) benzamida (II). Zat antara (II) dikondensasikan dengan 3-(3-dimetilaminopropynil) piridin untuk memperoleh zat antara 4-hidroksimetil-N-[4-metil-3-[4-(3-piridin)-2-pirimidin] amino] fenil] benzamida (III). Zat antara (III) bereaksi dengan benzenasulfonil klorida tersubstitusi menghasilkan zat antara 4-[benzenasulfonil metil tersubstitusi]-N-[4-metil-3-[4-(3-piridin)-2-pirimidin] amino] fenil] benzamida. Akhirnya, zat antara (IV) bereaksi dengan metil piperazin menghasilkan Gleevec (V). Jalur ini memiliki proses yang sederhana, kondisi ringan, kemurnian produk tinggi, hasil tinggi, biaya rendah, dan kondusif untuk produksi industri

Langkah-langkah rinci dan persamaan kimia untuk sintesis Gleevec

Produk ini merupakan turunan dari fenilalanin dan termasuk dalam penghambat tirosin kinase baru. Sekitar 95% pasien leukemia myeloid kronis (CML) memiliki pH kromosom positif, artinya ABL onkogen pada kromosom 9 bersifat ektopik terhadap segmen onkogen pada kromosom 22 yang disebut breakpoint clustering region (BCR). Kedua gen tersebut bergabung kembali untuk menghasilkan protein fusi p-210, yang memiliki aktivitas tirosin kinase lebih tinggi dibandingkan dengan protein C-ABL p-150 normal dan dapat merangsang proliferasi leukosit, yang menyebabkan leukemia. Produk ini sangat menghambat aktivitas ABL tirosin kinase baik in vitro maupun in vivo, secara spesifik menekan ekspresi ABL dan proliferasi sel BCR-ABL, sehingga cocok untuk pengobatan CML. Selain itu, produk ini juga dapat menghambat reseptor tirosin kinase faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGF) dan faktor sel induk (SCF), serta dapat menghambat reaksi biokimia yang dimediasi oleh PDGF dan SCF, namun tidak mempengaruhi transduksi sinyal faktor perangsang lain seperti faktor pertumbuhan epidermal.

Inhibitor CYP3A4: Setelah mengonsumsi inhibitor ketoconazole (CYP3A4) dosis tunggal pada subjek sehat, paparan obat terhadap Gleevec meningkat secara signifikan (konsentrasi plasma maksimum rata-rata (Cmax) dan area di bawah kurva Gleevec (AUC) meningkat masing-masing sebesar 26% dan 40%). Tidak ada pengalaman pemberian bersamaan dengan inhibitor CYP3A4 lainnya seperti itrakonazol, eritromisin, dan klaritromisin.

Penginduksi CYP3A4: Setelah sukarelawan sehat mengonsumsi rifampisin, pembersihan Gleevec meningkat sebesar 3,8 kali (interval kepercayaan 90%=3.5-4.3 kali), namun Cmax, AUC (0-24), dan AUC (0-8) menurun masing-masing sebesar 54%, 68%, dan 74%. Dalam studi klinis, ditemukan bahwa pemberian fenitoin secara simultan menyebabkan penurunan konsentrasi plasma Gleevec, sehingga mengurangi kemanjuran. Hasil serupa diamati pada pasien glioma ganas yang diobati dengan deus anti epilepsi yang diinduksi enzim (EIAEs) seperti karbamazepin, oxcarbazepine, fenitoin, fosfofenitoin, fenobarbital, dan fenobarbital. Dibandingkan dengan penggunaan EIAED pada waktu yang berbeda, AUC Gleevec menurun menjadi 73%. Penginduksi CYP3A4 lain seperti deksametason, ketamin, fenobarbital, dll. mungkin memiliki masalah serupa, jadi penggunaan penginduksi Gleevec dan CYP3A4 secara bersamaan harus dihindari. Dalam dua penelitian yang dipublikasikan, kombinasi formulasi ekstrak Gleevec dan St John wort menghasilkan penurunan AUC produk sebesar 30-32%.

Ini meningkatkan rata-rata Cmax dan AUC simvastatin (substrat CYP3A4) masing-masing sebesar 2 kali lipat dan 3,5 kali lipat. Perlu dicatat bahwa Gleevec meningkatkan konsentrasi plasma obat lain yang dimetabolisme oleh CYP3A4, seperti benzodiazepin, dihydropyridine, antagonis saluran kalsium, dan inhibitor HMG CoA reduktase lainnya. Oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan saat mengonsumsi obat ini dan substrat CYP3A4 dengan jendela pengobatan yang sempit (seperti siklosporin dan pembrozil) secara bersamaan.

Pada konsentrasi yang sama dengan konsentrasi yang menghambat aktivitas CYP3A4, ia juga dapat menghambat aktivitas CYP2D6 secara in vitro. Oleh karena itu, bila dikonsumsi bersamaan dengan Gleevec mesylate, obat ini dapat meningkatkan paparan sistem terhadap substrat CYP2D6. Meskipun belum ada penelitian khusus yang dilakukan, disarankan untuk berhati-hati.

Ini juga dapat menghambat aktivitas CYP2C9 dan CYP2C19 in vitro, dan waktu protrombin yang berkepanjangan dapat diamati setelah mengonsumsi warfarin. Oleh karena itu, saat memulai atau mengubah dosis pengobatan Gleevec mesylate,-pemantauan waktu protrombin jangka pendek harus dilakukan jika kumarin ganda juga digunakan.

Efek penghambatan iGleevec 400 mg dua kali sehari pada metabolisme metoprolol yang diinduksi CYP2D6 lemah, dengan peningkatan Cmax dan AUC sekitar 23% untuk metoprolol. Kombinasi penginduksi Gleevec dan CYP2D6 seperti metoprolol tampaknya tidak memiliki faktor risiko interaksi obat dan tidak memerlukan penyesuaian dosis.