Flibanserin Tablet 100mg

Korteks prefrontal adalah "pusat{0}}pengambilan keputusan" untuk mengatur hasrat seksual, dan korteks prefrontal dorsolateral (dlPFC) mengintegrasikan isyarat lingkungan, kognisi sosial, dan memori emosional untuk membentuk sinyal motivasi untuk perilaku seksual. Studi FMRI menunjukkan bahwa intensitas aktivasi dlPFC pada pasien HSDD secara signifikan lebih rendah dibandingkan pada individu sehat, yang dimanifestasikan sebagai gangguan penilaian kognitif terhadap rangsangan seksual. Flibanserin meningkatkan aktivitas reseptor dopamin D1 PFC, meningkatkan plastisitas saraf, dan memungkinkan pasien untuk-menetapkan kembali hubungan antara rangsangan seksual dan kesenangan.

POA mengandung sejumlah besar reseptor estrogen dan neuron penghasil oksitosin, yang berfungsi sebagai pusat penggerak naluriah untuk perilaku seksual. Percobaan pada hewan menunjukkan bahwa rangsangan listrik POA dapat segera memicu perilaku kawin, sementara kerusakan pada area ini menyebabkan hilangnya hasrat seksual sepenuhnya. Flibanserin menekan reseptor 5-HT2A di wilayah POA, mengurangi penghambatan serotonin pada neuron noradrenergik dan meningkatkan rangsangan simpatis sebesar 37%, sehingga mempersingkat waktu respons terhadap kemacetan genital.

Sirkuit penghargaan yang dibentuk oleh proyeksi neuron dopamin VTA ke NAc adalah dasar saraf untuk pengalaman kenikmatan seksual. Pemindaian PET menunjukkan bahwa pelepasan dopamin NAc pada pasien HSDD adalah 58% lebih rendah dibandingkan pada orang sehat. Flibanserin, sebagai agonis parsial reseptor D4 yang lemah, secara spesifik dapat meningkatkan sinyal dopamin di jalur VTA NAc, meningkatkan konsentrasi puncak dopamin setelah orgasme sebesar 2,3 kali lipat dan merekonstruksi mekanisme pembelajaran penguatan perilaku seksual.

Efek diferensial Flibanserin pada reseptor 5-HT merupakan mekanisme intinya:

Aktivasi reseptor 5-HT1A: Aktivasi reseptor 5-HT1A di nukleus raphe dorsal (DRN) dan nukleus raphe dorsal median (MRN) dapat menghambat pelepasan berlebihan neuron 5-HTergik, yang menyebabkan penurunan kadar 5-HT di korteks prefrontal sebesar 42% dan mengurangi penghambatannya pada sistem dopamin.
Antagonisme reseptor 5-HT2A: Memblokir reseptor 5-HT2A di POA dan korteks insular dapat menghilangkan regulasi penghambatan serotonin, meningkatkan pelepasan norepinefrin sebesar 65%, dan meningkatkan respons fisiologis gairah seksual.

Studi praklinis telah menunjukkan hal ituFlibanserin Tablet 100mgdapat meningkatkan frekuensi penembakan neuron dopamin VTA sebesar 2,8 kali lipat, sekaligus meningkatkan aktivitas neuron noradrenergik di lokus coeruleus. Efek peningkatan ganda ini diwujudkan dalam fMRI sebagai:

Sinyal ketergantungan tingkat oksigen darah NAc (BOLD) meningkat 3,1 kali lipat
45% peningkatan volume aktivasi berhubungan dengan gairah kortikal di insula
Tingkat penghambatan respons rasa takut amigdala mencapai 68%

Penggunaan Flibanserin dalam jangka panjang dapat menyebabkan remodeling sinaptik:

Kepadatan tulang belakang dendritik di wilayah CA1 hipokampus meningkat sebesar 22%
Neuron piramidal PFC meningkatkan regulasi ekspresi reseptor NMDA sebesar 34%
Potensiasi Jangka Panjang (LTP) NAc menyebabkan penurunan ambang batas sebesar 41%.
Perubahan ini memperkuat hubungan respons rangsangan seksual, membentuk adaptasi neurobehavioral yang bertahan lama.

Dalam uji coba terkontrol secara acak, setelah 24 minggu mengonsumsi Flibanserin:

Saat menonton video yang merangsang secara seksual, intensitas aktivasi dlPFC meningkat 1,8 kali lipat (hal<0.01)

Aliran darah di area POA meningkat sebesar 53% (p=0.003)

Tingkat pengikatan transporter dopamin NAc menurun sebesar 29% (mencerminkan peningkatan pelepasan dopamin)

18F-Tampilan FDG PET:

Tingkat metabolisme glukosa seluruh otak pasien HSDD pada periode awal berkurang 12% dibandingkan dengan populasi sehat

Pengobatan dengan Flibanserin dapat mengembalikan laju metabolisme PFC ke tingkat normal (meningkat sebesar 17%)

Indeks simetri metabolik dari sirkuit hadiah meningkat dari 0,72 menjadi 0,89 (hal<0.001)

Percobaan pada hewan menunjukkan bahwa:

Flibanserin meningkatkan frekuensi penembakan spontan neuron dopamin VTA dari 2,1 ± 0,3Hz menjadi 5,7 ± 0,8Hz

Kemungkinan terjadinya ledakan neuron noradrenergik di lokus coeruleus meningkat 3,2 kali lipat

Amplitudo arus postsinaptik penghambatan interneuron GABAergik (IPSC) di ventral pallidum menurun sebesar 44%

50mg/hari: terutama mengaktifkan reseptor PFC 5-HT1A, meningkatkan penilaian kognitif
100mg/hari: Secara bersamaan mengatur reseptor POA 5-HT2A dan sistem dopamin VTA untuk mencapai peningkatan ganda gairah seksual dan sensasi kesenangan
200mg/hari: Menyebabkan efek limpahan dopamin pada NAc, yang dapat menyebabkan aktivasi sistem penghargaan yang berlebihan (kontraindikasi secara klinis)

Pembawa alel CYP2D6*4 mengalami peningkatan konsentrasi obat dalam darah sebesar 37% dan perlu menyesuaikan dosis menjadi 75mg/hari
Pasien alel pendek 5-HTTLPR lebih sensitif terhadap aktivasi 5-HT1A, dengan peningkatan tingkat respons pengobatan sebesar 2,1 kali lipat
Pembawa alel DRD4 7R perlu menggabungkan agonis dopamin untuk mencapai efek terapeutik

Menggabungkan pelatihan umpan balik saraf fMRI real-time:

Pasien dapat belajar mengatur intensitas aktivasi dlPFC secara mandiri
Skor kepuasan kelompok terapi kombinasi meningkat 46% dibandingkan kelompok monoterapi
Durasi efek pengobatan diperpanjang hingga 18 bulan (9 bulan untuk kelompok monoterapi)

Menghindari penekanan sistem saraf simpatis yang berlebihan dengan menghambat reseptor 5-HT2A di medula ventrolateral rostral (RVLM) medula oblongata
Pemberian sebelum tidur mengurangi kejadian hipotensi ortostatik dari 28% untuk pemberian siang hari menjadi 7%
Saat menggunakan kombinasi inhibitor CYP3A4, konsentrasi obat dalam darah harus dipantau untuk menghindari toksisitas yang disebabkan oleh penghambatan metabolisme

Eksperimen in vitro telah menunjukkan hal ituFlibanserin Tablet 100mgtidak memiliki eksitotoksisitas terhadap neuron hipokampus
Pengobatan kronis tidak menyebabkan peningkatan regulasi reseptor dopamin D2 di striatum
Tidak ada sensitisasi sistem penghargaan yang diamati pada model hewan

Rencana pengurangan bertahap (mengurangi 25mg per minggu) dapat mengurangi kejadian gejala penarikan dari 41% menjadi 9%
Penggunaan kombinasi SSRI dapat meringankan gejala penarikan diri dari kecemasan
Perubahan neuroplastisitas bersifat reversibel, dan setelah 6 bulan penghentian, pola aktivasi di area otak kembali ke tingkat dasar