Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. adalah salah satu produsen dan pemasok icatibant paling berpengalaman di Cina. Selamat datang di grosir icatibant berkualitas tinggi dalam jumlah besar untuk dijual di sini dari pabrik kami. Pelayanan yang baik dan harga yang wajar tersedia.
Icatibantadalah obat peptida yang disintesis secara artifisial dengan rumus molekul C59H89N19O13S dan berat molekul yang akurat hingga 1304,54. Obat ini terdiri dari 18 asam amino, termasuk beberapa asam amino non alami seperti D-arginin (D-Arg), tiazol alanin (Thi), D-leusin tersier (D-Tic), dan ornitin (Oic). Susunan asam aminonya yang unik memberinya aktivitas biologis khusus, seperti menimbulkan hambatan sterik dengan memodifikasi asam amino untuk meningkatkan spesifisitas pengikatan dengan reseptor target.
Bentuk produk
COA Icatibant
 |
||
| Sertifikat Analisis | ||
| Nama majemuk | Icatibant | |
| Nilai | Kelas farmasi | |
| Nomor CAS. | 130308-48-4 | |
| Kuantitas | 78g | |
| Standar kemasan | Tas PE + tas Al foil | |
| Pabrikan | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| nomor lot. | 202601090056 | |
| MFG | 9 Januari 2026 | |
| pengalaman | 8 Januari 2029 | |
| Struktur |
|
|
| Barang | Standar perusahaan | Hasil analisis |
| Penampilan | Bubuk putih atau hampir putih | Sesuai |
| Kadar air | Kurang dari atau sama dengan 5,0% | 0.32% |
| Kerugian pada pengeringan | Kurang dari atau sama dengan 1,0% | 0.17% |
| Logam Berat | Pb Kurang dari atau sama dengan 0,5ppm | N.D. |
| Kurang dari atau sama dengan 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Kurang dari atau sama dengan 0,5ppm | N.D. | |
| Cd Kurang dari atau sama dengan 0,5ppm | N.D. | |
| Kemurnian (HPLC) | Lebih besar dari atau sama dengan 99,7% | 99.8% |
| Pengotor tunggal | <0.8% | 0.54% |
| Jumlah total mikroba | Kurang dari atau sama dengan 750cfu/g | 90 |
| E.Coli | Kurang dari atau sama dengan 2MPN/g | N.D. |
| Salmonella | N.D. | N.D. |
| Etanol (menurut GC) | Kurang dari atau sama dengan 5000ppm | 500ppm |
| Penyimpanan | Simpan di tempat tertutup, gelap, dan kering di bawah 2-8 derajat | |
|
|
||
|
|
||
| C.F: | C59H89N19O13S |
| E.M: | 1304 |
| M.W: | 1305 |
| m/z: | 1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
| E.A: | C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Ini adalah peptida sintetis yang terdiri dari 10 asam amino (rumus molekul: C ₅ H ₈ N ₁ O ₁ III S, berat molekul: 1304,5), yang mengandung 5 asam amino non alami (seperti D-Tic, Hyp, Thi, dll.) dalam strukturnya, dan modifikasi ini memberinya aktivitas biologis yang unik. Urutan asam aminonya adalah Arg-Pro-Pro-Hyp-Gly-Ti-Ser-D-Tic-Oic-Arg, dengan:
D-Tic (asam D-2,3-diaminopropionat) dan Oat (asam oktahidroindole-2-karboksilat) adalah asam amino non alami yang mengoptimalkan kemampuan pengikatan reseptor melalui hambatan sterik dan distribusi muatan.
Hyp (hidroksiprolin) dan Thi (thiazole alanine) meningkatkan afinitasnya terhadap reseptor melalui ikatan hidrogen dan interaksi hidrofobik.
Residu Arg (arginin) meniru struktur terminal C-bradikinin dan membentuk jembatan garam dengan kantong asam reseptor B ₂.
Struktur tersier: Terlipat menjadi konformasi tiga-dimensi tertentu melalui interaksi hidrofobik antara rantai samping asam amino, ikatan ionik dan hidrogen, sehingga sangat saling melengkapi dengan tempat pengikatan reseptor B ₂. Afinitasnya (Ki=0.798 nM) mirip dengan bradikinin (Ki=0.3 nM), dan dapat menahan degradasi oleh bradikinin lyase. Khasiatnya 2-3 kali lebih tinggi dibandingkan antagonis sebelumnya (seperti Hoe 140).
Icatibantadalah antagonis reseptor bradikinin B2 selektif sintetis dan agen terapi bertarget berbasis peptida. Hal ini terutama diindikasikan untuk serangan akut angioedema herediter (HAE), dan juga berfungsi sebagai obat klinis spesifik untuk mengatur reaksi patologis yang dimediasi bradikinin. Mekanisme kerjanya terletak pada blokade yang tepat pada jalur sinyal bradikinin, yang pada dasarnya menghambat serangkaian kerusakan patologis yang disebabkan oleh serangan HAE.
Patogenesis inti angioedema herediter berasal dari defisiensi fungsional atau jumlah inhibitor C1 esterase yang tidak mencukupi pada pasien. Sebagai faktor pengatur utama jalur kalikrein-bradikinin dalam tubuh manusia, fungsi abnormal dari penghambat ini menyebabkan aktivasi kalikrein plasma yang berlebihan. Kallikrein yang terlalu aktif secara terus menerus mengkatalisis pembelahan kininogen dengan berat-molekul-tinggi untuk menghasilkan bradikinin aktif dalam jumlah besar, sehingga memicu serangkaian manifestasi klinis yang khas.
Sebagai peptida inflamasi dan vasoaktif yang kuat, bradikinin memberikan efek fisiologis dan patologis terutama dengan mengikat dan mengaktifkan reseptor bradikinin B2 pada membran sel. Terdistribusi secara luas pada sel endotel vaskular, sel otot polos saluran napas, sel mukosa gastrointestinal, dan sel jaringan kulit, reseptor B2 bertindak sebagai target inti yang memediasi edema, nyeri, dan peradangan. Dalam kondisi fisiologis normal, aktivasi sementara reseptor B2 oleh bradikinin berpartisipasi dalam proses fisiologis seperti regulasi vaskular dan kontrol mikrosirkulasi lokal. Namun, selama serangan HAE akut, bradikinin terakumulasi secara berlebihan secara terus-menerus dan mengaktifkan reseptor B2 secara berlebihan dan memulai reaksi patologis yang berjenjang.
Di satu sisi, aktivasi reseptor B2 memperlebar kesenjangan antara sel endotel vaskular dan secara nyata meningkatkan permeabilitas kapiler. Sejumlah besar cairan intravaskuler ekstravasasi ke dalam ruang interstisial di bawah kulit dan membran mukosa, mengakibatkan edema lokal yang umumnya terjadi pada wajah, ekstremitas, faring, dan saluran cerna. Edema faring dapat menyebabkan obstruksi jalan napas dan bahkan mengancam nyawa. Di sisi lain, aktivasi reseptor yang berkelanjutan menstimulasi pelepasan ringan mediator inflamasi lokal, menginduksi nyeri distensi jaringan dan sensasi terbakar, serta spasme otot polos. Pasien dengan edema gastrointestinal mungkin mengalami sakit perut, mual, muntah, dan ketidaknyamanan lainnya.
Sebagai antagonis reseptor B2 yang kompetitif, produk ini memiliki homologi struktural yang tinggi dengan bradikinin. Ia secara spesifik dapat berikatan dengan reseptor bradikinin B2 pada membran sel dengan afinitas yang jauh lebih tinggi daripada bradikinin endogen. Setelah berikatan, obat menempati tempat pengikatan reseptor tanpa mengaktifkan kaskade sinyal hilir, sehingga secara efisien memblokir pengikatan dan aktivasi kelebihan bradikinin endogen ke reseptor dan menghentikan kaskade patologis yang dimediasi bradikinin di sumbernya. Produk ini bekerja secara spesifik pada reseptor B2 dan tidak menunjukkan afinitas pengikatan yang jelas terhadap reseptor bradikinin B1.
Karena reseptor B1 terutama diinduksi untuk berekspresi setelah stimulasi inflamasi kronis dan tidak terlibat dalam perkembangan serangan HAE akut, obat ini memiliki selektivitas target yang sangat baik dan meminimalkan efek di luar target.
Setelah pemberian, produk dengan cepat membalikkan hiperpermeabilitas pembuluh darah yang disebabkan oleh bradikinin, menghentikan eksudasi cairan terus-menerus di interstitium jaringan dan menghentikan perkembangan edema, sekaligus menghilangkan kejang otot polos dan nyeri inflamasi lokal.
Studi klinis telah menunjukkan bahwa obat ini dapat memblokir jalur sinyal abnormal dalam waktu puluhan menit setelah pemberian dosis, secara bertahap mengatasi edema yang terjadi dan dengan cepat meringankan gejala serangan akut. Selain itu, produk ini tidak mempengaruhi fungsi dasar penghambat esterase C1 atau menghambat aktivitas kalikrein. Ia hanya menargetkan dan memblokir jalur patologis hilir tanpa mengganggu pembekuan darah normal, fibrinolisis, dan regulasi mikrosirkulasi dasar dalam tubuh. Dengan mekanisme tindakan yang tepat dan aman yang menargetkan hubungan patologis inti dari serangan HAE akut, produk ini saat ini merupakan salah satu obat klinis utama untuk pengobatan gejala episode HAE akut.
Farmakokinetik
Injeksi subkutan adalah rute pemberian klinis konvensionalicatibant. Rute ini sesuai dengan sifat fisikokimia obat, memberikan profil farmakokinetik yang stabil dengan variabilitas antar individu yang rendah, sehingga memenuhi kebutuhan pengobatan untuk serangan HAE akut pada pasien dewasa.
Produk ini cepat diserap dengan bioavailabilitas yang sangat tinggi setelah injeksi subkutan. Setelah dosis standar tunggal 30 mg, bioavailabilitas absolutnya mencapai 97% dengan hampir tidak ada kehilangan penyerapan. Konsentrasi plasma puncak dicapai sekitar 30 menit pasca-pemberian, memungkinkan efek farmakologis yang cepat dan memenuhi kebutuhan perawatan darurat pada serangan akut.
Obat ini memiliki volume distribusi in vivo yang moderat, dengan rata-rata volume distribusi dalam kondisi tunak sebesar 29,0±8,7 L. Obat ini cukup mampu berpenetrasi ke dalam lesi edema seperti kulit dan selaput lendir untuk mempertahankan konsentrasi obat lokal yang efektif.
Tingkat pengikatan protein plasmanya sekitar 44%, mewakili kapasitas pengikatan sedang. Fraksi obat bebas yang melimpah memastikan antagonisme reseptor yang stabil, dan kemanjuran obat tidak akan terganggu oleh pengikatan protein jenuh.
Dalam hal metabolisme, produk tidak dimetabolisme oleh sistem enzim sitokrom P450 hati. Ini terutama terdegradasi menjadi metabolit-molekul kecil yang tidak aktif oleh protease endogen, yang secara efektif menghindari interaksi obat-obat yang terkait dengan enzim pemetabolisme obat-hati. Karakteristik ini membuatnya cocok untuk pasien dengan penyakit penyerta yang memerlukan pengobatan kombinasi.
Produk ini menunjukkan profil pembersihan in vivo yang konsisten, dengan pembersihan plasma rata-rata 245±58 mL/menit dan waktu paruh eliminasi sekitar 1,4±0,4 jam. Tingkat metabolisme dan eliminasinya stabil, tidak menimbulkan risiko akumulasi obat. Ginjal berfungsi sebagai jalur ekskresi utama: lebih dari 90% obat diekskresikan melalui urin dalam bentuk metabolit tidak aktif, sementara kurang dari 10% dieliminasi melalui ginjal sebagai senyawa induk.
Di antara populasi khusus, pasien lanjut usia menunjukkan sedikit penurunan pembersihan obat dan sedikit peningkatan paparan obat. Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan hati atau ginjal ringan hingga sedang, sedangkan penggunaan secara hati-hati dianjurkan pada pasien dengan gangguan fungsi hati atau ginjal berat. Secara keseluruhan, produk ini memiliki stabilitas farmakokinetik yang baik.
Sintesis kimianya memerlukan teknologi sintesis peptida fase padat (SPPS), dengan langkah-langkah inti termasuk pemilihan pembawa resin, penggandengan asam amino, pembelahan, dan pemurnian.
1. Desain rute sintetis: perluasan bertahap dari ujung C-ke ujung N-
Sintesis ini mengikuti strategi klasik sintesis peptida - menggabungkan asam amino satu per satu dari ujung C-(ujung karboksil) ke ujung N-(ujung amino). Langkah-langkah spesifiknya adalah sebagai berikut:
Pemilihan pembawa resin
Resin Wang atau resin HMP yang umum digunakan mengandung gugus hidroksil aktif pada permukaannya, yang dapat membentuk ikatan ester dengan gugus karboksil asam amino untuk mencapai pengikatan fase{0}}padat pada rantai polipeptida. Misalnya, paten tertentu menggunakan resin Fmoc Arg (NO ₂) - Wang dengan derajat substitusi 0,8 mmol/g sebagai pembawa awal, dan mengikat asam amino pertama (Fmoc Arg (NO ₂) - OH) pada resin melalui reaksi esterifikasi.
Penghapusan kelompok pelindung Fmoc
Rawat resin dengan larutan piperidin/DMF 20% untuk menghilangkan gugus pelindung Fmoc di ujung N-asam amino dan mengekspos gugus amino aktif. Misalnya, selama proses sintesis, perlu untuk memastikan penghilangan gugus Fmoc secara menyeluruh melalui 10 langkah "reaksi pelarutan pengadukan" yang berulang.
Kopling asam amino satu per satu
Konjugasi asam amino terlindung secara berurutan, biasanya menggunakan sistem HBTU/HOBt/DIPEA sebagai reagen penggandeng. Misalnya, dalam sintesis resin etibant,icatibantperlu untuk memasangkan secara berurutan Fmoc-Oic OH, Fmoc-D-Tic-OH, Fmoc-Ser (tBu) - OH, dll. Setelah setiap penggandengan, titik akhir reaksi perlu dideteksi menggunakan metode keton inden untuk memastikan bahwa efisiensi penggandengan lebih besar dari 99%.
Retak dan deproteksi
Setelah menyelesaikan semua konjugat asam amino, peptida dibelah dari resin menggunakan campuran asam trifluoroasetat (TFA) dan buffer lisis (TFA/fenol/TIS/air=95:2.5:0.5), sekaligus menghilangkan gugus pelindung rantai samping (seperti tBu, Pbf, dll.). Misalnya, dalam metode tertentu, 130,1g resin etibant Wang direaksikan pada suhu 15 derajat selama 3 jam, dan setelah retak, diperoleh 80,2g produk mentah dengan kemurnian 55,0%.
2. Teknologi utama: pengenalan asam amino non alami secara tepat
Strukturnya mengandung banyak asam amino non alami, dan sintesisnya memerlukan penyelesaian kesulitan teknis berikut:
Pengenalan D-Tic
D-Tic (octahydroindole-2-asam karboksilat) adalah asam amino siklik yang kaku, dan pengenalannya memerlukan kondisi penggabungan khusus. Misalnya, paten tertentu menggunakan fragmen dipeptida Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH untuk penggandengan, sehingga secara signifikan mengurangi pembentukan pengotor peptida yang hilang (seperti des-D-Tic-etibant).
Ini Kontrol Stereoskopis
Thi (thiazole alanine) mengandung atom sulfur dan rentan terhadap rasemisasi. Dengan mengoptimalkan reagen kopling (seperti DIC/HOBt) dan suhu reaksi (suhu kamar), pengotor rasemat (seperti D-Thi-ertiban) dapat dikontrol di bawah 0,03%.
Perlindungan rantai samping Arg
Rantai samping arginin mengandung gugus guanidin dan perlu dilindungi dengan gugus Pbf atau NO₂. Misalnya, dalam proses sintesis, penggunaan Boc-D-Arg (NO ₂) - OPvp sebagai asam amino terakhir dapat mengurangi pembentukan pengotor peptida yang hilang (seperti des-D-Arg-ertiban).
3. Strategi optimasi: Meningkatkan hasil dan kemurnian
Strategi fragmen dipeptida
Fragmen dipeptida pra-sintesis (seperti Fmoc Arg (NO ₂) - Pro OH, Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH) dari dua asam amino yang berdekatan dapat mengurangi pengotor peptida yang hilang pada langkah penggandengan. Misalnya, metode tertentu mengurangi kandungan pengotor total dari 8,2% menjadi 1,5% dengan menggunakan fragmen dipeptida.
Optimalisasi kondisi retak
Menyesuaikan komposisi larutan perengkahan (seperti meningkatkan proporsi fenol) dan waktu reaksi dapat meningkatkan kemurnian produk mentah. Misalnya, paten tertentu menggunakan larutan perengkahan dengan TFA/fenol/TIS/air=92.5:2.5:2.5 untuk meningkatkan kemurnian produk mentah dari 55,0% menjadi 81,7%.
Inovasi dalam Proses Pemurnian
Pemurnian menggunakan kromatografi fase terbalik dua-langkah: langkah pertama menggunakan elusi gradien asetonitril TFA/air 0,1%, dan langkah kedua menggunakan elusi gradien asetonitril larutan amonium asetat 0,15%, sehingga menghasilkan kemurnian lebih besar dari 99,5% etibant. Misalnya, metode tertentu meningkatkan hasil dari 55,2% menjadi 75% melalui pemurnian dua-langkah.
4. Aplikasi Industri: Menyeimbangkan Biaya dan Efisiensi
Substitusi dan daur ulang resin
Mengembangkan-pengangkut resin berbiaya rendah (seperti kopolimer polistiren polietilen glikol) dapat mengurangi biaya bahan baku. Misalnya, paten tertentu menggunakan resin yang dapat didaur ulang, yang mengurangi biaya satu batch sebesar 30%.
Teknologi sintesis aliran berkelanjutan
Memperkenalkan mikroreaktor atau reaktor unggun tetap untuk mencapai produksi kopling asam amino yang berkelanjutan dan memperpendek siklus sintesis. Misalnya, perusahaan tertentu telah mempersingkat waktu sintesis batch tunggal dari 72 jam menjadi 24 jam melalui teknologi aliran kontinu.
Proses Kimia Ramah Lingkungan
Gunakan pelarut dengan toksisitas rendah (seperti etil asetat, bukan diklorometana) dan katalis (seperti kopling katalis enzim) untuk mengurangi pencemaran lingkungan. Misalnya, sebuah penelitian menggunakan kopling katalis lipase untuk mengurangi penggunaan pelarut hingga 50%.
Sintesis kimia produk memerlukan{0}}teknologi sintesis peptida fase padat, yang berfokus pada pengenalan asam amino non alami secara tepat, optimalisasi kondisi pembelahan, dan inovasi proses pemurnian.
Tag populer: icatibant, pemasok, produsen, pabrik, grosir, beli, harga, massal, untuk dijual