Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. adalah salah satu produsen dan pemasok icatibant paling berpengalaman di Cina. Selamat datang di grosir icatibant berkualitas tinggi dalam jumlah besar untuk dijual di sini dari pabrik kami. Pelayanan yang baik dan harga yang wajar tersedia.
Icatibantadalah obat peptida yang disintesis secara artifisial dengan rumus molekul C59H89N19O13S dan berat molekul yang akurat hingga 1304,54. Obat ini terdiri dari 18 asam amino, termasuk beberapa asam amino non alami seperti D-arginin (D-Arg), tiazol alanin (Thi), D-leusin tersier (D-Tic), dan ornitin (Oic). Susunan asam aminonya yang unik memberinya aktivitas biologis khusus, seperti menimbulkan hambatan sterik dengan memodifikasi asam amino untuk meningkatkan spesifisitas pengikatan dengan reseptor target.
Bentuk produk
COA Icatibant
 |
||
| Sertifikat Analisis | ||
| Nama gabungan | Icatibant | |
| Nilai | Kelas farmasi | |
| Nomor CAS. | 130308-48-4 | |
| Kuantitas | 78g | |
| Standar kemasan | Tas PE + tas Al foil | |
| Pabrikan | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| nomor lot. | 202512090051 | |
| MFG | 9 Desember 2025 | |
| pengalaman | 8 Desember 2028 | |
| Struktur |
|
|
| Barang | Standar perusahaan | Hasil analisis |
| Penampilan | Bubuk putih atau hampir putih | Sesuai |
| Kadar air | Kurang dari atau sama dengan 5,0% | 0.32% |
| Kerugian pada pengeringan | Kurang dari atau sama dengan 1,0% | 0.17% |
| Logam Berat | Pb Kurang dari atau sama dengan 0,5ppm | N.D. |
| Kurang dari atau sama dengan 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Kurang dari atau sama dengan 0,5ppm | N.D. | |
| Cd Kurang dari atau sama dengan 0,5ppm | N.D. | |
| Kemurnian (HPLC) | Lebih besar dari atau sama dengan 99,7% | 99.8% |
| Pengotor tunggal | <0.8% | 0.54% |
| Jumlah total mikroba | Kurang dari atau sama dengan 750cfu/g | 90 |
| E.Coli | Kurang dari atau sama dengan 2MPN/g | N.D. |
| Salmonella | N.D. | N.D. |
| Etanol (menurut GC) | Kurang dari atau sama dengan 5000ppm | 500ppm |
| Penyimpanan | Simpan di tempat tertutup, gelap, dan kering di bawah 2-8 derajat | |
|
|
||
|
|
||
informasi kimia
| C.F: | C59H89N19O13S |
| E.M: | 1304 |
| M.W: | 1305 |
| m/z: | 1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
| E.A: | C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Ini adalah peptida sintetis yang terdiri dari 10 asam amino (rumus molekul: C ₅ H ₈ N ₁ O ₁ III S, berat molekul: 1304,5), yang mengandung 5 asam amino non alami (seperti D-Tic, Hyp, Thi, dll.) dalam strukturnya, dan modifikasi ini memberinya aktivitas biologis yang unik. Urutan asam aminonya adalah Arg-Pro-Pro-Hyp-Gly-Ti-Ser-D-Tic-Oic-Arg, dengan:
D-Tic (asam D-2,3-diaminopropionic) dan Oic (octahydroindole-2-carboxylic acid) adalah asam amino non alami yang mengoptimalkan kemampuan pengikatan reseptor melalui hambatan sterik dan distribusi muatan;
Hyp (hidroksiprolin) dan Thi (thiazole alanine) meningkatkan afinitasnya terhadap reseptor melalui ikatan hidrogen dan interaksi hidrofobik;
Residu Arg (arginin) meniru struktur terminal C-bradikinin dan membentuk jembatan garam dengan kantong asam reseptor B ₂.
Struktur tersier:Icatibantterlipat menjadi konformasi tiga-dimensi tertentu melalui interaksi hidrofobik antara rantai samping asam amino, ikatan ionik dan hidrogen, sehingga sangat saling melengkapi dengan tempat pengikatan reseptor B ₂. Afinitasnya (Ki=0.798 nM) mirip dengan bradikinin (Ki=0.3 nM), dan dapat menahan degradasi oleh bradikinin lyase. Khasiatnya 2-3 kali lebih tinggi dibandingkan antagonis sebelumnya (seperti Hoe 140).
Ini adalah antagonis reseptor bradikinin B₂ selektif yang kuat, yang mekanisme kerjanya adalah memblokir pengikatan bradikinin ke reseptor B₂, menghambat vasodilatasi yang dimediasi bradikinin, peningkatan permeabilitas, dan respons inflamasi, sehingga dengan cepat mengurangi gejala akut angioedema herediter (HAE).
Fungsi fisiologis dan peran patologis reseptor bradikinin B₂
Reseptor B₂ termasuk dalam keluarga reseptor berpasangan protein G (GPCR) dan didistribusikan secara luas di sel endotel vaskular, sel otot polos, ujung saraf sensorik, serta organ seperti ginjal dan paru-paru. Setelah aktivasi, ia mengkatalisis hidrolisis fosfatidilinositol-4,5-difosfat (PIP ₂) melalui jalur fosfolipase C (PLC) yang digabungkan dengan protein G q, menghasilkan inositol trifosfat (IP ∝) dan diacylgliserol (DAG), yang pada gilirannya memicu:
Pelepasan ion kalsium intraseluler: IP3 berikatan dengan reseptor IP3 retikulum endoplasma, menyebabkan penghabisan Ca ² ⁺ dan mengaktifkan enzim yang bergantung pada calmodulin (CaM) - (seperti sintase oksida nitrat dan sintase NO endotel), mendorong pelebaran pembuluh darah;
Aktivasi protein kinase C (PKC): DAG mengaktifkan PKC, menginduksi ekspresi faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan molekul adhesi antar sel-1 (ICAM-1), dan meningkatkan permeabilitas pembuluh darah;
Pelepasan mediator inflamasi: Mendorong pelepasan faktor inflamasi seperti interleukin-6 (IL-6) dan tumor necrosis factor alpha (TNF - ) melalui jalur faktor nuklir kappa B (NF - κ B).
HAE merupakan kelainan genetik autosomal dominan yang disebabkan oleh defisiensi atau kelainan fungsional C1 esterase inhibitor (C1-INH). C1 INH merupakan inhibitor protease serin plasma yang dapat menghambat overaktivasi sistem kalikrein kallikrein (KKS). Ketika ada cacat C1 INH:
Peningkatan aktivitas kininase: mengkatalisis konversi kininogen dengan berat molekul tinggi (HMWK) menjadi bradikinin;
Akumulasi bradikinin: bradikinin mengaktifkan reseptor B₂, menyebabkan vasodilatasi, peningkatan permeabilitas, dan reaksi inflamasi, menyebabkan edema non-pruritus subkutan atau submukosa (umumnya ditemukan pada wajah, anggota badan, alat kelamin, saluran pencernaan, dan saluran pernapasan bagian atas);
Risiko edema tenggorokan: Edema mukosa tenggorokan dapat menyebabkan asfiksia dan merupakan penyebab utama kematian pada HAE.
Mekanisme kerja: Memblokir sumbu reseptor bradikinin-B ₂
Dengan mengikat reseptor B₂ secara kompetitif, efek biologis bradikinin diblokir, dan mekanisme spesifiknya adalah sebagai berikut:
Bersaing dengan bradikinin untuk berikatan dengan tempat pengikatan yang sama dengan reseptor B₂ (terletak di loop ekstraseluler domain transmembran reseptor), kemampuan pengikatannya dipengaruhi oleh faktor-faktor berikut:
Komplementaritas konformasi stereoskopis: Struktur tiga-dimensinya sangat mirip dengan bradikinin, terutama jembatan garam yang terbentuk antara residu arginin terminal C-dan kantong asam reseptor;
Modifikasi asam amino non alami: D-Tic dan Oic mencegah masuknya bradikinin lyase melalui hambatan sterik, sehingga memperpanjang waktu kerja obat;
Pengikatan afinitas tinggi: Nilai Ki (0,798 nM) mendekati nilai bradikinin (0,3 nM), yang secara efektif dapat menggantikan bradikinin yang terikat.
Karakteristik farmakokinetik menjadikannya obat terapi yang ideal untuk serangan HAE akut:
Penyerapan cepat: Setelah injeksi subkutan 30mg, konsentrasi obat darah puncak (Cmax ≈ 10 μg/mL) dicapai dalam waktu 30 menit, dengan bioavailabilitas absolut 97%;
Waktu paruh-pendek: Waktu paruh-terminal adalah 1,2-1,5 jam, namun dosis tunggal dapat mempertahankan kemanjuran selama 6-8 jam (karena daur ulang reseptor dan akumulasi obat);
Kemandirian metabolik: tidak bergantung pada enzim sitokrom P450 (CYP450), terutama dihidrolisis oleh peptidase menjadi metabolit tidak aktif, diekskresikan melalui urin (5% -6%) dan feses;
Penyesuaian dosis: Tingkat pembersihan pada pasien lanjut usia menurun 40% -60%, dan dosis perlu dikurangi setengahnya (15mg) untuk menghindari akumulasi obat.
Penyumbatan jalur sinyal
Ini menghambat sinyal hilir dengan mengikat reseptor B ₂ melalui jalur berikut:
Menghambat aktivasi PLC: memblokir hidrolisis PIP ₂, mengurangi pembentukan IP ∝ dan DAG, sehingga menghambat pelepasan ion kalsium intraseluler dan aktivasi PKC;
Mengurangi permeabilitas pembuluh darah: dengan menghambat sintase NO yang bergantung pada Ca ² ⁺/CaM, mengurangi produksi NO, dan mengurangi pelebaran pembuluh darah;
Menghambat respons inflamasi: Dengan memblokir jalur NF - κ B, mengurangi pelepasan faktor inflamasi seperti IL-6 dan TNF - , edema jaringan dan nyeri dapat dikurangi.
Aplikasi klinis
Ini adalah obat pengobatan HAE ketiga yang disetujui oleh FDA (2011), dan kemanjurannya telah divalidasi melalui tiga uji coba terkontrol acak tersamar ganda (FAST-1, FAST-2, FAST-3):
Symptom relief time: median time 2.0-2.5 hours (placebo group>4 jam);
Durasi permulaan: dipersingkat dari 10-12 jam menjadi 4-6 jam;
Penatalaksanaan jangka panjang: Uji coba FAST-3 menunjukkan bahwa frekuensi kejang bulanan pasien menurun lebih dari 50% dibandingkan awal.
Dengan secara selektif mengantagonis reseptor bradikinin B₂, vasodilatasi, peningkatan permeabilitas, dan respons inflamasi yang dimediasi oleh bradikinin diblokir, sehingga dengan cepat mengurangi gejala serangan HAE akut. Struktur molekulnya yang unik, sifat farmakokinetik yang efisien, dan keamanan yang baik menjadikannya obat inti untuk pengobatan HAE.
Mekanisme kerja dan sifat farmakologis
1. Sasaran dan jalur tindakan
Icatibantadalah antagonis selektif yang kuat dari reseptor bradikinin B₂. Bradykinin adalah sembilan peptida yang diproduksi berlebihan pada pasien HAE karena kekurangan atau disfungsi inhibitor C1 esterase (C1-INH). Bradikinin mengaktifkan reseptor B₂, memicu jalur pensinyalan fosfolipase C (PLC), dan mendorong peningkatan inositol trifosfat (IP3) intraseluler, sehingga melepaskan ion kalsium, menyebabkan vasodilatasi, peningkatan permeabilitas pembuluh darah, dan pelepasan mediator inflamasi, yang pada akhirnya menyebabkan edema jaringan lokal, nyeri, dan peradangan. Dengan mengikat secara kompetitif reseptor B₂ dan memblokir efek biologis bradikinin, gejala HAE dapat dihilangkan dengan cepat.
2. Ciri-ciri farmakokinetik
Penyerapan dan distribusi: Setelah injeksi subkutan 30mg, bioavailabilitas absolut mencapai 97%, dan konsentrasi obat dalam darah mencapai puncaknya (Cmax) dalam waktu 30 menit. Volume distribusi pada laki-laki muda dan sehat adalah 0,25L/kg, dan tingkat pengikatan protein plasma kurang dari 44%, menunjukkan bahwa ia tersebar luas di celah jaringan.
Metabolisme dan ekskresi: Metabolisme tidak bergantung pada sistem enzim sitokrom P450 (CYP450), tetapi dihidrolisis oleh peptidase menjadi metabolit tidak aktif, terutama diekskresikan melalui urin (5% -6%) dan feses. Waktu paruh terminalnya adalah 1,2-1,5 jam, namun durasi kemanjurannya bisa mencapai 6-8 jam.
Ini adalah obat peptida sintetik dengan rumus molekul C ₅₉ H ₈₉ N ₁₉ O ₁∝ S, berat molekul 1304,5, terdiri dari 10 asam amino, termasuk 5 asam amino non alami (seperti D-Tic, Hyp, Thi, dll.). Sintesis kimianya memerlukan teknologi sintesis peptida fase padat (SPPS), dengan langkah-langkah inti termasuk pemilihan pembawa resin, penggandengan asam amino, pembelahan, dan pemurnian.
1. Desain rute sintetis: perluasan bertahap dari ujung C-ke ujung N-
Sintesis ini mengikuti strategi klasik sintesis peptida - menggabungkan asam amino satu per satu dari ujung C-(ujung karboksil) ke ujung N-(ujung amino). Langkah-langkah spesifiknya adalah sebagai berikut:
Pemilihan pembawa resin
Resin Wang atau resin HMP yang umum digunakan mengandung gugus hidroksil aktif pada permukaannya, yang dapat membentuk ikatan ester dengan gugus karboksil asam amino untuk mencapai pengikatan fase{0}}padat pada rantai polipeptida. Misalnya, paten tertentu menggunakan resin Fmoc Arg (NO ₂) - Wang dengan derajat substitusi 0,8 mmol/g sebagai pembawa awal, dan mengikat asam amino pertama (Fmoc Arg (NO ₂) - OH) pada resin melalui reaksi esterifikasi.
Penghapusan kelompok pelindung Fmoc
Rawat resin dengan larutan piperidin/DMF 20% untuk menghilangkan gugus pelindung Fmoc di ujung N-asam amino dan mengekspos gugus amino aktif. Misalnya, selama proses sintesis, perlu untuk memastikan penghilangan gugus Fmoc secara menyeluruh melalui 10 langkah "reaksi pelarutan pengadukan" yang berulang.
Kopling asam amino satu per satu
Konjugasi asam amino terlindung secara berurutan, biasanya menggunakan sistem HBTU/HOBt/DIPEA sebagai reagen penggandeng. Misalnya, dalam sintesis resin etibant,icatibantperlu untuk memasangkan secara berurutan Fmoc-Oic OH, Fmoc-D-Tic-OH, Fmoc-Ser (tBu) - OH, dll. Setelah setiap penggandengan, titik akhir reaksi perlu dideteksi menggunakan metode keton inden untuk memastikan bahwa efisiensi penggandengan lebih besar dari 99%.
Retak dan deproteksi
Setelah menyelesaikan semua konjugat asam amino, peptida dibelah dari resin menggunakan campuran asam trifluoroasetat (TFA) dan buffer lisis (TFA/fenol/TIS/air=95:2.5:0.5), sekaligus menghilangkan gugus pelindung rantai samping (seperti tBu, Pbf, dll.). Misalnya, dalam metode tertentu, 130,1g resin etibant Wang direaksikan pada suhu 15 derajat selama 3 jam, dan setelah retak, diperoleh 80,2g produk mentah dengan kemurnian 55,0%.
2. Teknologi utama: pengenalan asam amino non alami secara tepat
Strukturnya mengandung banyak asam amino non alami, dan sintesisnya memerlukan penyelesaian kesulitan teknis berikut:
Pengenalan D-Tic
D-Tic (octahydroindole-2-asam karboksilat) adalah asam amino siklik yang kaku, dan pengenalannya memerlukan kondisi penggabungan khusus. Misalnya, paten tertentu menggunakan fragmen dipeptida Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH untuk penggandengan, sehingga secara signifikan mengurangi pembentukan pengotor peptida yang hilang (seperti des-D-Tic-etibant).
Ini Kontrol Stereoskopis
Thi (thiazole alanine) mengandung atom sulfur dan rentan terhadap rasemisasi. Dengan mengoptimalkan reagen kopling (seperti DIC/HOBt) dan suhu reaksi (suhu kamar), pengotor rasemat (seperti D-Thi-ertiban) dapat dikontrol di bawah 0,03%.
Perlindungan rantai samping Arg
Rantai samping arginin mengandung gugus guanidin dan perlu dilindungi dengan gugus Pbf atau NO₂. Misalnya, dalam proses sintesis, penggunaan Boc-D-Arg (NO ₂) - OPvp sebagai asam amino terakhir dapat mengurangi pembentukan pengotor peptida yang hilang (seperti des-D-Arg-ertiban).
3. Strategi optimasi: Meningkatkan hasil dan kemurnian
Strategi fragmen dipeptida
Fragmen dipeptida pra-sintesis (seperti Fmoc Arg (NO ₂) - Pro OH, Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH) dari dua asam amino yang berdekatan dapat mengurangi pengotor peptida yang hilang pada langkah penggandengan. Misalnya, metode tertentu mengurangi kandungan pengotor total dari 8,2% menjadi 1,5% dengan menggunakan fragmen dipeptida.
Optimalisasi kondisi retak
Menyesuaikan komposisi larutan perengkahan (seperti meningkatkan proporsi fenol) dan waktu reaksi dapat meningkatkan kemurnian produk mentah. Misalnya, paten tertentu menggunakan larutan perengkahan dengan TFA/fenol/TIS/air=92.5:2.5:2.5 untuk meningkatkan kemurnian produk mentah dari 55,0% menjadi 81,7%.
Inovasi dalam Proses Pemurnian
Pemurnian menggunakan kromatografi fase terbalik dua-langkah: langkah pertama menggunakan elusi gradien asetonitril TFA/air 0,1%, dan langkah kedua menggunakan elusi gradien asetonitril larutan amonium asetat 0,15%, sehingga menghasilkan kemurnian lebih besar dari 99,5% etibant. Misalnya, metode tertentu meningkatkan hasil dari 55,2% menjadi 75% melalui pemurnian dua-langkah.
4. Aplikasi Industri: Menyeimbangkan Biaya dan Efisiensi
Substitusi dan daur ulang resin
Mengembangkan-pengangkut resin berbiaya rendah (seperti kopolimer polistiren polietilen glikol) dapat mengurangi biaya bahan baku. Misalnya, paten tertentu menggunakan resin yang dapat didaur ulang, yang mengurangi biaya satu batch sebesar 30%.
Teknologi sintesis aliran berkelanjutan
Memperkenalkan mikroreaktor atau reaktor unggun tetap untuk mencapai produksi kopling asam amino yang berkelanjutan dan memperpendek siklus sintesis. Misalnya, perusahaan tertentu telah mempersingkat waktu sintesis batch tunggal dari 72 jam menjadi 24 jam melalui teknologi aliran kontinu.
Proses Kimia Ramah Lingkungan
Gunakan pelarut dengan toksisitas rendah (seperti etil asetat, bukan diklorometana) dan katalis (seperti kopling katalis enzim) untuk mengurangi pencemaran lingkungan. Misalnya, sebuah penelitian menggunakan kopling katalis lipase untuk mengurangi penggunaan pelarut hingga 50%.
Sintesis kimia dariIcatibantmemerlukan teknologi sintesis peptida fase{0}}padat, yang berfokus pada pengenalan asam amino non alami secara tepat, optimalisasi kondisi pembelahan, dan inovasi proses pemurnian.
Tag populer: icatibant, pemasok, produsen, pabrik, grosir, beli, harga, massal, untuk dijual