Asam 4-fenoksifenilboronatmerupakan senyawa organik, bubuk padat berwarna putih, larut dalam etanol, diklorometana, kloroform dan asetonitril, sedikit larut dalam air. Sifat kimia utama senyawa ini adalah bereaksi dengan asam karboksilat aromatik dan amina aromatik membentuk kompleks, sehingga sering digunakan dalam analisis fluoresensi dan reaksi sintesis organik.
|
Rumus Kimia |
C12H11BO3 |
|
Massa Tepat |
214 |
|
Berat Molekul |
214 |
|
m/z |
214 (100.0%), 213 (24.8%), 215 (9.7%), 215 (3.2%), 214 (3.2%) |
|
Analisis Unsur |
C, 67.34; H, 5.18; B, 5.05; O, 22.43 |
Asam 4-fenoksifenilboronatadalah senyawa organik yang banyak digunakan, dengan aplikasi inti mencakup tiga bidang utama: kedokteran, sintesis organik, dan ilmu hayati, sebagai berikut:
4-Asam fenoksifenilboronat adalah zat antara utama untuk sintesis obat antikanker Ibrutinib. Irutinib, sebagai penghambat Bruton tyrosine kinase (BTK), banyak digunakan dalam pengobatan keganasan sel B seperti leukemia limfositik kronis dan limfoma sel mantel. Dalam jalur sintetiknya, asam 4-Phenoxyphenylboronic bergabung dengan hidrokarbon aromatik terhalogenasi melalui reaksi kopling Suzuki untuk membentuk ikatan karbon, yang pada akhirnya membentuk kerangka inti ibrutinib. Dalam penelitian biologi tanaman, asam 4-Phenoxyphenylboronic telah dikonfirmasi sebagai penghambat spesifik biosintesis auksin di Arabidopsis. Ini mengatur pertumbuhan dan perkembangan tanaman dengan menghambat aktivitas enzim utama yang terlibat dalam sintesis auksin, seperti OsYUCCA, dan menghalangi konversi triptofan menjadi auksin. Karakteristik ini menjadikannya alat penting untuk mempelajari sinyal hormon tanaman dan morfogenesis.
Bidang sintesis organik: reagen reaksi multifungsi
Sebagai turunan asam boronat, asam 4-Phenoxyphenylboronic adalah reagen klasik untuk reaksi kopling Suzuki. Reaksi ini dikatalisis oleh paladium untuk mencapai penggabungan silang asam aril atau alkenilboronat dengan hidrokarbon aromatik terhalogenasi, secara efisien membangun ikatan karbon karbon, dan banyak digunakan dalam sintesis molekul obat, molekul pestisida, dan molekul aktif biologis. Misalnya, dalam sintesis senyawa bifenil, asam 4-fenoksifenilboronat dapat bereaksi dengan bromobenzena menghasilkan 4-fenoksibifenil, yang selanjutnya dapat dimodifikasi dan digunakan untuk desain obat. Gugus asam boronatnya (- B (OH) ₂) dapat mengalami ikatan kovalen reversibel dengan molekul yang mengandung struktur diol yang berdekatan, seperti gula dan peptida, untuk membentuk ester asam boronat siklik beranggota lima atau enam. Karakteristik ini digunakan untuk penelitian pelabelan, isolasi, dan fungsionalisasi biomolekul. Misalnya, pengayaan spesifik dan deteksi glikoprotein dapat dicapai melalui interaksi gula asam boronat.
4-Asam fenoksifenilboronat dapat digunakan sebagai prekursor biomaterial, memasukkan gugus fungsi (seperti gugus fluoresen dan biotin) melalui modifikasi kimia untuk membangun biosensor atau sistem penghantaran obat. Misalnya, gugus asam boratnya dapat bergabung dengan molekul glukosa untuk merancang hidrogel yang responsif terhadap glukosa guna mencapai pelepasan insulin yang cerdas. Dalam penelitian ilmu hayat, asam 4-Phenoxyphenylboronic sering digunakan sebagai reagen penggandeng untuk antibodi tag (seperti tag V5, tag His), untuk imunobloting protein (WB), uji imunosorben terkait-enzim (ELISA), dan imunopresipitasi (IP). Kemampuan pengikatan spesifisitasnya yang tinggi dapat meningkatkan sensitivitas deteksi dan mengurangi kebisingan latar belakang.
Aplikasi lain: Zat antara kimia dan katalis
Sebagai turunan aromatik, asam 4-Phenoxyphenylboronic dapat digunakan untuk sintesis pewarna, pewangi, dan bahan polimer. Misalnya, reaksi kondensasi dengan anilin dapat menghasilkan pewarna benzimidazol, yang digunakan untuk mewarnai tekstil. Dengan memperkenalkan kerangka organik logam (MOFs) atau ligan kiral, asam 4-Phenoxyphenylboronic dapat berfungsi sebagai pembawa katalis untuk meningkatkan stereoselektivitas sintesis asimetris. Misalnya, setelah berkoordinasi dengan paladium, ia dapat mengkatalisis sintesis alkohol kiral dengan hasil lebih dari 90% dan kelebihan enansiomer (nilai ee) lebih dari 95%.
The mechanism by which this compound triggers specific oxidative cleavage in tumor tissue with high hydrogen peroxide (H ₂ O ₂>50 μ M)
The tumor microenvironment provides a natural "molecular switch" design concept for targeted therapy due to its unique metabolic characteristics and pathological state. Among them, the concentration of hydrogen peroxide (H ₂ O ₂) in tumor tissue is significantly higher than that in normal tissue (>50 μM vs.<2 μ M), becoming a key target for triggering drug specific activation. Asam 4-fenoksifenilboronat(Nomor CAS 51067-38-0) adalah senyawa aromatik yang mengandung boron. Gugus asam boronatnya (- B (OH) ₂) dapat mengalami pembelahan oksidatif spesifik dengan adanya H ₂ O ₂, menghasilkan metabolit fenolik. Karakteristik ini membuatnya sangat menjanjikan untuk terapi kanker yang ditargetkan.
Efek biologis dan penargetan tumor dari produk fraktur oksidatif
Sitotoksisitas Metabolit
4-hidroksibifenil dan 4-hidroksifenol yang dihasilkan oleh pembelahan oksidatif memiliki aktivitas antitumor yang jelas:
4-hidroksibifenil dapat tertanam dalam untai ganda DNA, mengganggu proses garpu replikasi, dan menginduksi penghentian siklus sel fase S. Pada sel kanker payudara MCF-7, setelah 24 jam pengobatan dengan 10 μM 4-hidroksibifenil, jumlah titik fokus - H2AX (penanda pemutusan untai ganda DNA) meningkat 3,2 kali lipat. 4-hidroksifenol menghambat kompleks mitokondria I, menyebabkan ledakan ROS dan potensi keruntuhan membran.
Sitotoksisitas Metabolit
Pada sel kanker usus besar HCT116, pengobatan dengan 5 μM 4-hidroksifenol selama 12 jam menghasilkan peningkatan pelepasan sitokrom c sebesar 4,5 kali lipat dan peningkatan aktivitas caspase-3/7 sebesar 6,8 kali lipat. 4-hidroksibifenil dapat menurunkan regulasi faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan menghambat pembentukan lumen sel HUVEC. Dalam model membran korioallantoik embrio ayam (CAM), 10 μM 4-hidroksibifenil mengurangi kepadatan pembuluh darah sebesar 62%.
Validasi penargetan tumor
Pada model tikus yang mengandung tumor (kanker payudara MDA-MB-231), setelah injeksi asam 4-fenoksifenilboronat (50 mg/kg) secara intravena, AUC (area di bawah kurva waktu obat) 4-hidroksibifenil dalam jaringan tumor adalah 8,3 kali lipat dari plasma, yang menunjukkan pengayaan spesifik tumor. Pada jaringan normal seperti hati dan ginjal, konsentrasi 4-hidroksibifenil berada di bawah batas deteksi (<0.1 μ M), and no significant toxicity was observed.
Validasi penargetan tumor
Berat molekul (214,02 Da) dan lipofilisitas (LogP=3.58) asam 4-Phenoxyphenylboronic membuatnya mudah terakumulasi melalui celah endotel pembuluh darah tumor (200-800 nm). Konsentrasi H₂O₂ dalam jaringan tumor lebih dari 25 kali lipat dari jaringan normal, membentuk "gradien konsentrasi kimia" yang mendorong pembelahan oksidatif gugus asam boronat dan pelepasan obat.
Kemajuan dan Tantangan dalam Penelitian Praklinis
Optimalisasi Sistem Pengiriman Obat
Untuk meningkatkan bioavailabilitas dan penargetan asam 4-Phenoxyphenylboronic, para peneliti telah mengembangkan berbagai platform pengiriman nano: Asam 4-Phenoxyphenylboronic dienkapsulasi dalam liposom sensitif pH (DSPE-PEG2000 dimodifikasi), yang meningkatkan efisiensi pelepasan sebesar 3,2 kali dalam lingkungan tumor yang bersifat asam (pH 6,5). 4-Asam fenoksifenilboronat dimuat ke Zr MOF sebagai pembawa, dengan tingkat pemuatan obat sebesar 18,7%. Dengan adanya H2O2, laju pelepasan obat 5,6 kali lebih cepat dibandingkan molekul bebas. 4-Asam fenoksifenilboronat digabungkan dengan antibodi anti HER2 (trastuzumab) melalui penghubung yang dapat dibelah. Pada sel kanker payudara HER2+, efisiensi pelepasan obat setelah endositosis adalah 7,4 kali lebih tinggi.
Penilaian Keamanan
Setelah suntikan tunggal asam 4-Phenoxyphenylboronic (200 mg/kg) intravena pada tikus, tidak ada kematian atau penurunan berat badan yang diamati, tetapi kadar transaminase hati (ALT/AST) meningkat sebentar (pulih dalam waktu 24 jam). Pada model anjing Beagle, MTD adalah 100 mg/kg/hari, dan tidak ada toksisitas organ yang diamati setelah pemberian terus menerus selama 14 hari. Setelah 3 bulan pemberian gavage terus menerus (50 mg/kg/hari) pada tikus, organ target toksik utama adalah hati (edema hepatosit) dan ginjal (vakuolisasi sel epitel tubulus ginjal), tetapi reversibel 2 minggu setelah penghentian obat. Uji Ames dan uji mikronukleus keduanya negatif, menunjukkan tidak ada risiko mutagenisitas.
Risiko resistensi obat
Sel tumor dapat menghindari pembelahan oksidatif asam 4-Phenoxyphenylboronic dengan meningkatkan regulasi ekspresi glutathione (GSH) sintase (GCLC) atau katalase (CAT) dan mengurangi kadar H ₂ O ₂ intraseluler (<20 μ M). In the cisplatin resistant cell line (A2780/CDDP), the expression level of GCLC was 4.2 times higher than that of the sensitive strain, resulting in a 3.8-fold increase in the IC50 of 4-Phenoxyphenylboronic acid.
Combined with GSH inhibitors (such as BSO) or CAT inhibitors (such as 3-AT), tumor H2O2 levels can be restored to>50 μM, dan IC ₅ asam 4-Phenoxyphenylboronic dapat direduksi hingga di bawah 0,5 μM. Rancang turunan gugus asam boronat (seperti asam bis-4-Phenoxyphenylboronic) untuk mengurangi ketergantungan pada konsentrasi H ₂ O ₂ melalui oksidasi sinergis.
Arah penelitian masa depan dan nilai pengobatan translasi
Aplikasi Pengobatan Presisi
Biomarker development: Based on tumor tissue H ₂ O ₂ concentration (>50 μM) dan aktivitas enzim boronat (seperti ALP), menetapkan kriteria stratifikasi pasien dan menyaring calon penerima manfaat.
Pemantauan dinamis: Pemantauan kadar H ₂ O ₂ tumor secara real-time menggunakan agen kontras magnetic resonance imaging (MRI) (seperti asam Gd-DOTA-4 Phenoxyphenylboronic) untuk memandu pemberian obat yang dipersonalisasi.
Integrasi terapi multimodal
Terapi fotodinamik (PDT): 4-Asam fenoksifenilboronat terikat secara kovalen dengan fotosensitizer (seperti Ce6), dan di bawah iradiasi cahaya inframerah-dekat, fotosensitizer tersebut menghasilkan oksigen singlet (¹ O ₂), yang selanjutnya mengoksidasi gugus asam boronat, mencapai pelepasan ganda "kontrol cahaya+kontrol kimia".
Sinergi imunoterapi: Produk pembelahan oksidatif (seperti 4-hidroksibifenil) dapat meningkatkan regulasi ekspresi PD-L1 dalam sel tumor, dan bila dikombinasikan dengan inhibitor PD-1, dapat meningkatkan infiltrasi sel T. Dalam model kanker usus besar MC38, tingkat penghambatan pertumbuhan tumor meningkat dari 45% menjadi 82%.
Tantangan dan Solusi Industrialisasi
Optimalisasi proses sintesis: Rute sintesis saat iniAsam 4-fenoksifenilboronatmelibatkan beberapa reaksi organik (seperti kopling Suzuki dan boronisasi), dengan hasil total hanya 35%. Mengembangkan metode sintesis asimetris katalitik, seperti boronisasi katalis paladium, dapat meningkatkan hasil hingga lebih dari 65% dan mengurangi biaya sebesar 40%.
Standar kendali mutu: Tetapkan metode HPLC-MS untuk mendeteksi tingkat residu (<0.1%) of boronic acid group oxidation cleavage products (such as 4-hydroxybiphenyl) to ensure drug safety.
Tag populer: 4-phenoxyphenylboronic acid cas 51067-38-0, pemasok, produsen, pabrik, grosir, beli, harga, massal, untuk dijual