Indikasi asam ursodeoxycholic, juga dikenal sebagai 3a, 7 - dihydroxy -5 - cholestan - 24-acid, adalah senyawa organik. Formula molekul C24H40O4, CAS 128-13-2, bubuk putih, rasa tidak berbau, dan pahit. Larut dalam etanol, tidak larut dalam kloroform; Mudah larut dalam asam asetat glasial dan larut dalam larutan natrium hidroksida. Secara medis, ini digunakan untuk meningkatkan sekresi asam empedu dan mengubah komposisi empedu, mengurangi kolesterol dan lipid kolesterol dalam empedu, yang bermanfaat untuk pembubaran kolesterol secara bertahap di batu empedu. Produk klinis zat ini cocok untuk batu kolesterol kandung empedu, yang harus berupa batu yang dapat ditembus dengan sinar-X, dan fungsi kontraksi kandung empedu harus normal; Penyakit hati terkait kolestasis (seperti sirosis bilier primer); Gastritis refluks empedu.
|
Formula Kimia |
C24H40O4 |
|
Massa yang tepat |
392 |
|
Berat molekul |
393 |
|
m/z |
392 (100.0%), 393 (26.0%), 394 (2.7%) |
|
Analisis unsur |
C, 73.43; H, 10.27; O, 16.30 |
|
|
|
Farmakologi dan Toksikologi
Relaksasi otot sfingter Oddi memiliki efek koleretik.
Kurangi lemak hati, tingkatkan aktivitas peroksidase hati, promosikan akumulasi glikogen hati, dan tingkatkan kemampuan hati untuk menolak dan mendetoksifikasi.
Ini dapat mengurangi konsentrasi trigliserida di hati dan serum.
Menghambat sekresi enzim pencernaan dan jus pencernaan.
Studi asing juga menunjukkan bahwa asam ursodeoxycholic memiliki efek imunomodulator pada penyakit hati kronis, secara signifikan mengurangi ekspresi antigen HLA kelas I dalam sel hati dan mengurangi jumlah sel T yang diaktifkan. Asam ursodeoxycholic lebih efektif dalam melarutkan batu kolesterol dalam tubuh daripada asam chenodeoxycholic (CDCA).
Pengobatan penyakit hati
Indikasi asam ursodeoxycholic(3, 7 - dihydroxy -5 - asam cholic, UDCA) adalah asam dihydroxycholic yang menyumbang 3% dari total empedu manusia. Ini pertama kali dinamai Shoda dari Universitas Okayama di Jepang, yang mengisolasinya dari empedu beruang Cina. Pada tahun 1985, Leuschner et al. Menemukan penurunan kadar transaminase serum saat menggunakannya untuk mengobati batu empedu dengan hepatitis. Selanjutnya, banyak studi klinis telah mengkonfirmasi bahwa UDCA memiliki efek terapi yang pasti pada beberapa penyakit hati. Mekanisme aksi dan efek terapeutik diperkenalkan secara singkat sebagai berikut:
1. Mekanisme aksi
Kolestasis yang diinduksi penyakit hati dikaitkan dengan akumulasi asam chenodeoxycholic, asam deoksikolat, dan asam lithocholic, yang menyebabkan kerusakan sel hati karena efek descalingnya. UDCA adalah asam empedu hidrofilik non - yang secara kompetitif menghambat penyerapan asam empedu endogen beracun dalam ileum. Dengan mengaktifkan jaringan sinyal yang terdiri dari ion kalsium dan protein kinase C, dan dengan mengaktifkan protein kinase aktif mitosis, kemampuan sekresi sel hati stasis empedu ditingkatkan, mengurangi konsentrasi asam empedu hidrofobik endogen pada sel darah dan hati, mencapai efek stasis anti bile. UDCA dapat secara kompetitif menggantikan molekul asam empedu beracun pada membran sel dan organel, mencegah sel -sel hati dan sel saluran empedu rusak oleh asam empedu yang lebih beracun.
Efek di atas secara khusus dimanifestasikan dalam:
(1) Efek perlindungan seluler.
Kompleks UDCA dapat secara signifikan mengurangi lisis sel yang diinduksi oleh asam empedu hidrofobik dalam sel hati dan mengurangi apoptosis yang diinduksi oleh asam empedu beracun pada tikus yang dikultur dan sel hati manusia.
(2) Efek stabilisasi membran.
UDCA dapat mencegah perubahan permeabilitas membran mitokondria yang disebabkan oleh asam empedu, yang berarti dapat mencegah kerusakan pada membran mitokondria, membran basement, dan membran saluran empedu kecil yang diinduksi oleh asam empedu beracun melalui stabilisasi membran.
(3) Efek antioksidan.
UDCA dapat menghambat aktivasi sel kupffer yang disebabkan oleh asam empedu beracun, meningkatkan kadar glutathione dan tiol yang mengandung protein dalam sel hati, dan mencegah kerusakan oksidatif pada sel hati.
(4) Efek pengaturan kekebalan tubuh.
UDCA secara tidak langsung menghambat efek stimulasi asam empedu hidrofobik dan secara langsung menekan ekspresi gen histokompatibilitas kompleks (MHC) kelas I dan II dengan mengaktifkan reseptor glukokortikoid.
2. Aplikasi Klinis
Sirosis bilier primer (PBC). PBC adalah penyakit hati kolestatik progresif kronis yang terutama terjadi pada wanita tua - tengah dan mungkin terkait dengan faktor kekebalan tubuh. Pares et al. melakukan percobaan dengan interval rata -rata 4,5 tahun antara biopsi.Indikasi asam ursodeoxycholicditemukan bahwa UDCA memang dapat mencegah perkembangan pementasan histologis di PBC. Pada tahun 1999, Angulo et al. melaporkan bahwa dalam percobaan pengobatan jangka panjang - (rata -rata 6,6 tahun) dari UDCA untuk pasien PBC non sirotik, timbulnya sirosis tertunda pada kelompok perlakuan dibandingkan dengan kelompok yang menerima pengobatan yang tidak efektif. Dalam sebagian besar uji coba pengobatan UDCA, dosis yang digunakan adalah 13-15 miligram per kilogram per hari. Dua studi terbaru yang bertujuan untuk mengeksplorasi dosis UDCA yang tepat telah menemukan bahwa dosis 13-15 mg/kg dan 20-25 mg/kg per hari lebih efektif daripada dosis 10-15 mg/kg atau kurang per hari. Kemanjuran menggabungkan UDCA dengan metotreksat atau colchicine dalam pengobatan PBC tidak lebih unggul daripada menggunakan UDCA saja; Tetapi ketika dikombinasikan dengan prednison atau prednison plus azathioprine, kemanjurannya dalam meningkatkan peradangan secara signifikan lebih baik daripada menggunakan UDCA saja.
Kolangitis sclerosing primer (PSC). PSC adalah penyakit kolestatik langka yang ditandai dengan stenosis dan pelebaran saluran empedu intrahepatik dan ekstrahepatik. Sebuah plasebo acak prospektif baru-baru ini - uji coba terkontrol yang terdiri dari 105 pasien dengan durasi pengobatan rata-rata 2,2 tahun (UDCA Daily 13-15 mg/kg) menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam indikator biokimia, tanpa perubahan signifikan dalam gejala klinis dan histologi hati. Tetapi untuk stenosis saluran empedu yang jelas, menambahkan UDCA ke perawatan endoskopi dapat meningkatkan prognosis pasien.
Kolestasis intrahepatik kehamilan (ICP). ICP sering terjadi pada akhir kehamilan, dengan gejala utama yang gatal dan penyakit kuning, yang dapat menyebabkan komplikasi seperti kelahiran prematur, lahir mati, dan lahir mati. Diyakini terkait dengan peningkatan estrogen dalam tubuh berdasarkan genetika. Ganda acak - plasebo buta - uji coba terkontrol dari pengobatan UDCA untuk IPC termasuk 15 pasien. Kelompok perlakuan menunjukkan peningkatan indikator biokimia gatal dan hati, dan 8 wanita hamil (menerima UDCA 1.0 g/hari) melahirkan pada atau di dekat tanggal jatuh tempo mereka; Di antara 7 wanita hamil yang diobati dengan plasebo, 5 melahirkan pada 36 minggu kehamilan, termasuk 1 kelahiran mati. Tidak ada efek samping ibu atau bayi yang diamati selama periode pengobatan. Oleh karena itu, pengobatan UDCA untuk ICP tampaknya efektif dan aman.
Penyakit hati fibrotik kandung empedu (CF). Colom Bo et al. Dibandingkan pengobatan UDCA (15 mg/kg setiap hari) dengan kelompok plasebo setelah 1 tahun dalam ikuti - up double - plasebo buta - uji coba terkontrol yang melibatkan 55 pasien. Akibatnya, ditemukan bahwa kelompok perlakuan menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam gejala, status gizi, indikator biokimia, dll. VanderMeeberg dan Sullivan melaporkan bahwa dosis UDCA yang lebih tinggi (20 mg/kg setiap hari) lebih efektif daripada dosis yang lebih rendah (5-15 mg/kg setiap hari).
Hepatitis kronis C. Pada tahun 2001, beberapa plasebo acak - uji coba terkontrol UDCA dikombinasikan dengan interferon alpha untuk pengobatan hepatitis C kronis dilaporkan. Indikator biokimia membaik setelah perawatan, tetapi pembersihan virus hepatitis C (HCV) - RNA tidak efektif, dan tidak ada perubahan karakteristik histologis hati.
Lainnya. Studi telah menunjukkan bahwa UDCA dikombinasikan dengan siklosporin A dan metotreksat dapat mencegah oklusi vena dan graft akut - versus - penyakit inang dalam pengobatan transplantasi sumsum tulang heterotipik. Dosis harian 15 mg/kg UDCA dapat meningkatkan gejala dan indikator biokimia kolestasis intrahepatik familial progresif, atresia bilier, dan penyakit hati terkait nutrisi parenteral total. Penelitian tentang penggunaan UDCA untuk pengobatan penyakit hati lainnya juga telah dilakukan, seperti penyakit hati alkoholik, non - penyakit hati berlemak beralkohol, kolestasis intrahepatik intrahepatik berulang, dan hetakasik empedat intrahepatic, hepatitis autoimun, dan hepatitis autoimun, hepatitis, hepatitis autoimun, hepatitis.Indikasi asam ursodeoxycholicKemanjuran membutuhkan evaluasi lebih lanjut.
Neuroprotection dan anti - penuaan
Indikasi asam ursodeoxycholic, sebagai obat tradisional untuk mengobati penyakit hati dan kandung empedu, secara bertahap telah memasuki garis depan neuroscience dan anti - penuaan dalam beberapa tahun terakhir karena karakteristik molekulnya yang unik (asam empedu hidrofilik, sitotoksisitas rendah) dan efek biologis yang luas. Dari mengatur fungsi mitokondria hingga menghambat peradangan saraf, dari menghilangkan sel -sel tua hingga meningkatkan homeostasis metabolisme, UDCA berubah dari "obat khusus menjadi penyakit hati" menjadi "multi - pelindung sistem". Berikut ini, dari dua arah utama penuaan neuroprotection dan anti -, kami akan menganalisis mekanisme potensial dan bukti praklinis.
Perlindungan saraf: mekanisme dari ekstensi hati ke otak
Efek neuroprotektif dari UDCA berasal dari regulasi jalur pensinyalan asam empedu, fungsi mitokondria, dan peradangan saraf. Mekanisme ini sejalan dengan peran inti dalam pengobatan penyakit hati, tetapi jaringan yang ditargetkan telah berkembang dari hati ke sistem saraf pusat.
Perlindungan Mitokondria: Melawan Krisis Energi Neuron
Neuron sangat bergantung pada mitokondria untuk pasokan energi, dan disfungsi mitokondria adalah fitur patologis inti dari penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer (AD) dan Penyakit Parkinson (PD). UDCA meningkatkan fungsi mitokondria melalui jalur berikut:
Menstabilkan potensial membran:UDCA dapat memasukkan ke dalam membran mitokondria, mengurangi peningkatan permeabilitas membran yang disebabkan oleh asam empedu hidrofobik (seperti asam deoksikolik), sehingga mempertahankan potensi membran yang stabil dan mencegah pelepasan sitokrom C dan kaskade apoptosis.
Mempromosikan Sintesis ATP:Dalam model AD, UDCA (50-100 μM) dapat mengembalikan aktivitas kompleks mitokondria I, meningkatkan produksi ATP sebesar 30%, dan meningkatkan pasokan energi neuron.
Menghambat stres oksidatif:UDCA meningkatkan regulasi aktivitas superoksida dismutase (SOD) dan glutathione peroxidase (GPX), mengurangi kadar mitokondria spesies oksigen reaktif (ROS) dan meminimalkan kerusakan oksidatif DNA.
Menghambat peradangan saraf: melanggar siklus inflamasi kronis
Neuroinflammation adalah pendorong utama penyakit neurodegeneratif, ditandai dengan aktivasi mikroglia yang berlebihan dan pelepasan faktor peradangan Pro - (seperti IL - 1, tnf -). UDCA memberikan efek anti-inflamasi melalui mekanisme berikut:
Mengatur fenotip sel mikroglial:Dalam model PD, UDCA (25 mg/kg/hari, diberikan secara oral) dapat mempromosikan transformasi mikroglia dari tipe M1 yang bersifat inflamasi ke anti - radang m2, mengurangi tingkat IL-6 dalam cairan Cerebrospinal oleh 40%.
Menghambat jalur NF - κB:UDCA memblokir degradasi IκB, mengurangi translokasi nuklir NF - κB, dan dengan demikian menghambat ekspresi gen inflamasi Pro -. Dalam model AD mouse, pengobatan UDCA mengurangi aktivitas NF - κB di hippocampus sebesar 50% dan mengurangi kehilangan neuron sebesar 30%.
Mengatur usus - sumbu otak:UDCA dapat mengubah komposisi mikrobiota usus (meningkatkan kelimpahan bakteri penghasil - pendek -}, mengurangi masuknya endotoksin usus (seperti LPS) ke otak, dan secara tidak langsung menghambat inflasi saraf.
Bukti Praklinis: Dari model hewan ke aplikasi manusia potensial
Model AD: Pada tikus transgenik APP/PS1, setelah 6 bulan UDCA (100 mg/kg/hari, injeksi intraperitoneal), jumlah plak di otak menurun sebesar 35%, dan kemampuan memori spasial secara signifikan meningkat.
Model PD:Dalam MPTP - tikus PD yang diinduksi, UDCA (50 mg/kg/hari, diberikan secara oral) dapat melindungi neuron dopaminergik di substantia nigra dan mengurangi skor gangguan motorik sebesar 50%.
Model Stroke:Dalam model stroke tikus, UDCA (200 mg/kg, injeksi intraperitoneal tunggal) dapat mengurangi volume infark sebesar 40% dan meningkatkan skor defisit neurologis.
Meskipun UDCA belum disetujui untuk digunakan dalam penyakit neurologis, University of Sheffield di Inggris telah memulai uji klinis fase I (NCT04571820) untuk menilai keamanan dan toleransi UDCA pada pasien dengan palsy supranuclear progresif (PSP), yang menyediakan data pendahuluan manusia untuk aplikasi neuroprotektif.
Anti - penuaan: Menargetkan pembersihan dan pemrograman ulang metabolik sel tua
Akumulasi sel -sel tua (sel -sel tua) adalah mekanisme inti dari penurunan fungsional jaringan, dan faktor peradangan ({0}} (SASP) yang disekresikan oleh mereka dapat mendorong peradangan kronis sistemik dan penuaan organ. UDCA menunjukkan anti - potensi penuaan melalui induksi selektif apoptosis sel tua dan peningkatan homeostasis metabolik.
Eliminasi sel -sel tua yang selektif: Menargetkan jalur apoptosis mitokondria
UDCA secara khusus dapat menginduksi apoptosis sel -sel tua sementara tidak memiliki efek signifikan pada sel normal. Mekanisme ini terkait dengan disfungsi mitokondria dalam sel -sel tua:
Aktivasi Bax/Bak: UDCA (20-50 μM) dapat meningkatkan ekspresi protein Bax/Bak dalam fibroblas tua, mempromosikan permeabilisasi membran mitokondria luar (MOMP), melepaskan sitokrom C dan mengaktifkan caspase-3, yang pada akhirnya mendorong apoptosis.
ROS - Dependent: Sel -sel tua berada dalam "stres oksidatif pra - keadaan teraktivasi" karena peningkatan produksi ROS mitokondria. UDCA selanjutnya meningkatkan tingkat ROS ke ambang batas, memicu sinyal apoptosis, sementara sel -sel normal dapat mentolerir dosis ini karena kapasitas antioksidan yang lebih kuat.
Meningkatkan homeostasis metabolik: menangkal penuaan - gangguan metabolisme terkait
Penuaan terkait erat dengan sindrom metabolik (obesitas, resistensi insulin, gangguan metabolisme lipid). UDCA meningkatkan metabolisme dengan mengatur asam empedu - fxr/tgr5 jalur pensinyalan:
Mengaktifkan reseptor TGR5: UDCA adalah ligan alami TGR5, dan aktivasinya dapat meningkatkan produksi panas dalam jaringan adiposa coklat (BAT) dan kecoklatan jaringan adiposa putih (WAT), meningkatkan konsumsi energi. Pada tikus yang berusia, setelah 8 minggu pengobatan dengan UDCA (0,5% b/b, penambahan diet), persentase lemak tubuh menurun sebesar 20% dan sensitivitas insulin meningkat sebesar 30%.
Menghambat reseptor FXR: di hati, UDCA secara moderat menghambat aktivitas FXR, mengurangi sintesis trigliserida dan mempromosikan ekskresi asam empedu, sehingga menurunkan kadar lipoprotein kepadatan (LDL) serum rendah -. Dalam model non - alkoholik penyakit lemak alkohol (NAFLD), UDCA dapat mengurangi skor steatosis hati sebesar 40%.
Memperluas Umur Sehat: Validasi Pendahuluan dalam Model Hewan
Dalam model tikus penuaan alami, setelah 12 bulan pengobatan dengan UDCA (0,2%b/b, penambahan diet), umur median diperpanjang sebesar 15%, dan insiden penuaan - patologi terkait (seperti fibrosis jantung, sklerosis glomerulus) menurun sebesar 50%. Mekanisme ini mungkin terkait dengan mengurangi akumulasi sel -sel tua, menghambat peradangan kronis, dan meningkatkan fungsi metabolisme. Meskipun Anti - penuaan manusia belum dilakukan, toksisitas rendah (LD50> 5000 mg/kg) dan panjang - data keselamatan (penggunaan klinis selama lebih dari 40 tahun) dari UDCA memberikan jaminan penting untuk aplikasi translasi.
Kesimpulan: Cross - Terobosan Perbatasan dari Penyakit Hati hingga Penuaan
Neuroprotektif dan anti - potensi penuaan dari UDCA berasal dari karakteristik molekul unik dan multi - mekanisme aksi target. Dari perlindungan mitokondria hingga penghambatan peradangan saraf, dari penghapusan sel -sel tua hingga pemrograman ulang metabolik, UDCA secara bertahap menembus batas -batas indikasi tradisional dan menjadi kandidat obat untuk intervensi penuaan - penyakit terkait. Di masa depan, dengan pendalaman penelitian klinis, UDCA diharapkan beralih dari "pengobatan penyakit hati" menjadi "perluasan umur yang sehat", memberikan strategi baru bagi manusia untuk memerangi penyakit dan penuaan neurodegeneratif.
Tag populer: Indikasi asam ursodeoxycholic CAS 128-13-2, pemasok, produsen, pabrik, grosir, beli, harga, curah, untuk dijual