Tirzepatid(tautan:https://www.bloomtechz.com/sintetis-kimia/peptida/tirzepatide-bubuk-cas-2023788-19-2.html), dengan rumus kimia C184H282N50O60S2, mengandung 184 atom karbon, 282 atom hidrogen, 50 atom nitrogen, 60 atom oksigen, dan 2 atom belerang. Ini adalah zat tepung putih yang tersedia sebagai suntikan. Selama proses persiapan, produk reaksi perlu dimurnikan dan disuling berkali-kali untuk mencapai kemurnian tinggi. Dalam aplikasi klinis, kemurnian obat harus mencapai lebih dari 99,5 persen. Tidak larut dalam air, sedikit larut dalam etanol, larut dengan baik dalam metanol. Namun, kelarutan senyawa ini dalam pelarut lain belum dilaporkan. Suatu biomakromolekul yang tersusun atas polipeptida perlu mempertimbangkan banyak faktor dalam proses penyiapan, penggunaan dan penyimpanannya untuk menjamin kualitas dan kestabilannya. Ini adalah biosimilar baru yang dikembangkan oleh Lilly dan Boehringer Ingelheim, yang dimiliki oleh agonis reseptor hormon ganda (GLP-1/GCG).
Tirzepatide, biosimilar novel yang dikembangkan oleh Lilly dan Boehringer Ingelheim, termasuk dalam kelas agonis reseptor hormon ganda (GLP-1/GCG). Molekulnya kompleks dan terdiri dari banyak residu asam amino. Proses persiapan membutuhkan sintesis dan pemurnian organik multi-langkah untuk mendapatkan produk dengan kemurnian tinggi.
1. Aktivasi monomer asam amino:
Proses persiapan Tirzepatid pertama-tama perlu menyiapkan setiap monomer asam amino dan mengaktifkannya untuk digunakan dalam sintesis selanjutnya. Metode aktivasi menggunakan apa yang disebut strategi aktivasi N,N-dimethylcarbamate (DMAP). Pendekatan ini memungkinkan asam amino direaksikan dengan DMAP untuk membentuk zat antara yang dapat direaksikan lebih lanjut dengan senyawa lain. Mengambil alanin sebagai contoh, langkah pertama mereaksikannya dengan DMAP dan DCC untuk membentuk perantara alanin yang diaktifkan DMAP. Kemudian, zat antara dipadatkan dengan asam amino lain seperti asam glutamat untuk membentuk 2-peptida, 3-peptida, atau urutan polipeptida yang lebih panjang.
2. Sintesis Tripeptida Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu dan Lys-Glu-Val-Lys-Asp:
Tyr, Gly, Phe, Leu, Lys, Glu, Val, Asp 8 jenis monomer asam amino dihubungkan melalui metode aktivasi N,N'-dichloroheximine untuk membentuk Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu dan Lys -Glu- Val-Lys-Asp dua tripeptida. Mengambil Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu sebagai contoh, pertama-tama padatkan Tyr dan Gly untuk membentuk Tyr-Gly; kemudian memadatkan perantara ini dengan Gly, Phe, dan Leu masing-masing untuk membentuk 4-urutan peptida Tyr-Gly-Gly-Phe -Leu; Terakhir, 4-urutan peptida ini selanjutnya direaksikan dengan senyawa lain seperti GCG, GLP-1, dll. untuk mendapatkan Tirzepatide lengkap.
3. Ligasi C-terminus GCG:
Interaksi GlyArgProArgArgGln(1)OH dan 2,6-dimetilfenil isosianat menghasilkan zat antara 1. Zat antara ini direaksikan dengan tripeptida Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu yang disiapkan pada langkah sebelumnya untuk membentuk tetrapeptida Tyr-Gly- Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)OH terhubung ke C-terminus GCG. Setelah reaksi, beberapa pemurnian dan hidrogenasi katalitik diperlukan untuk meningkatkan kemurnian dan kualitas produk.
4. Ligasi GLP-1 C-terminus:
Aktifkan tripeptida Lys-Glu-Val-Lys-Asp dalam DMF, lalu bereaksi dengan tetrapeptida yang diperoleh pada langkah sebelumnya untuk membentuk Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys - Asp heptapeptida. Setelah reaksi, beberapa pemurnian dan hidrogenasi katalitik diperlukan untuk meningkatkan kemurnian dan kualitas produk.
5. Pelabelan N-terminal:
Pada langkah terakhir, N-terminus Tirzepatide perlu diberi label. Gabungkan heptapeptida Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys-Asp dengan N-methylmalonyl-L-arginine-N'-tert-butoxycarbonyl (N-methylpropan-2- oxy-carbonyl-L-arginine-Nt-butyl ester) (MPAC) untuk membentuk Tirzepatide berlabel.
Secara keseluruhan, metode sintesis laboratorium Tirzepatid membutuhkan sintesis dan pemurnian organik multi-langkah, termasuk aktivasi monomer asam amino, keterkaitan tripeptida dan tetrapeptida, hidrogenasi katalitik, dan pelabelan. Pada setiap langkah, kondisi reaksi perlu dikontrol untuk memastikan kualitas dan stabilitas produk. Meskipun prosesnya rumit dan memakan waktu, produk Tirzepatide dengan kemurnian tinggi dapat diperoleh melalui metode ini, sehingga menjamin kualitas dan keamanan obat-obatannya.
Tirzepatid adalah molekul polipeptida yang mengandung banyak residu asam amino, yang secara kimiawi beragam dan kompleks.
1. Struktur molekul:
Struktur molekul Tirzepatide terdiri dari peptida N-terminal GLP-1, peptida C-terminal GCG dan peptida rantai panjang yang menghubungkan keduanya. Diantaranya, peptida GLP-1 dan GCG adalah dua peptida yang aktif secara biologis yang dapat memberikan efek terapeutik dengan menargetkan reseptor GLP-1 dan GCG. Peptida rantai panjang terdiri dari beberapa residu asam amino, termasuk beberapa asam amino tidak alami (seperti Arg, Pro, Gln, dll.) dan unit struktural khusus (seperti N-ethylmalonyl-L-arginine-N' - tert-butoxycarbonyl dan 3-methoxytyrosine). Di segmen peptida rantai panjang, ada juga dua residu prolin teralkilasi N, dan pengenalan unit struktural ini dapat meningkatkan stabilitas dan kemanjuran Tirzepatid.
2. Kelarutan:
Kelarutan Tirzepatid dipengaruhi oleh banyak faktor, seperti pelarut, nilai pH, kekuatan ionik, dll. Di dalam air, karena struktur molekulnya yang kompleks, kelarutan Tirzepatida rendah, sekitar 0.{{1} } mg/mL. Pada nilai pH yang lebih tinggi, kelarutan Tirzepatid meningkat, tetapi pada nilai pH yang terlalu rendah atau tinggi, menjadi tidak stabil dan terdegradasi. Selain itu, Tirzepatide juga dapat dilarutkan dalam beberapa pelarut organik, seperti formamida, etanol, DMSO, dll.
3. Stabilitas:
Since Tirzepatide contains multiple amino acid residues and unnatural amino acids, its stability is affected by various factors, such as temperature, pH value, light and so on. Under conventional hot and humid conditions (40°C, 75% relative humidity), Tirzepatide has good stability and can maintain long-term stability. However, Tirzepatide is prone to degradation and inactivation under high temperature (>60 derajat) atau suhu rendah (<4°C) conditions. In addition, Tirzepatide is also prone to degradation at too low or too high a pH, so it needs to be stored at an appropriate pH. Tirzepatide is also easily inactivated under light conditions, so direct sunlight, ultraviolet radiation and other effects should be avoided.
4. Keasaman dan alkalinitas:
Karena Tirzepatide mengandung banyak residu asam amino, ia memiliki sifat asam-basa tertentu. Dalam air, larutan Tirzepatide bersifat asam lemah, dan nilai pH-nya sekitar 5-6. Dalam kondisi asam lemah, Tirzepatid lebih cenderung terdegradasi dan tidak aktif, sehingga perlu disimpan pada nilai pH yang sesuai. Selain itu, Tirzepatid juga memiliki kapasitas penyangga tertentu, dan dapat mempertahankan stabilitas dan aktivitas biologis tertentu pada nilai pH yang berbeda.
5. Sifat termokimia:
The thermochemical properties of Tirzepatide mainly include melting point, heat, and thermal decomposition. Due to its complex molecular structure, the melting point of Tirzepatide is difficult to determine. In terms of heat, the heat of combustion of Tirzepatide is -1412 kJ/mol, indicating that it is an exothermic reaction. In terms of thermal decomposition, Tirzepatide can decompose under high temperature conditions (>200 derajat). Gas-gas yang dihasilkan selama proses dekomposisi termal terutama karbon dioksida, karbon monoksida, gas asam sulfat, dll, sehingga perlu untuk menghindari pengaruh kondisi suhu tinggi selama penyimpanan dan penggunaan.
Kesimpulannya, Tirzepatid adalah molekul polipeptida yang mengandung banyak residu asam amino, dan sifat kimianya dipengaruhi oleh berbagai faktor. Tirzepatide memiliki kelarutan tertentu, kapasitas penyangga dan sifat asam-basa, dan dapat mempertahankan stabilitas jangka panjang dalam kondisi yang sesuai. Namun, dalam kondisi seperti nilai pH yang terlalu rendah atau terlalu tinggi, suhu yang terlalu rendah atau terlalu tinggi, dan cahaya, Tirzepatid mudah terdegradasi dan tidak aktif. Oleh karena itu, perlu memperhatikan pengaruh faktor-faktor ini saat menyimpan dan menggunakan Tirzepatide, dan mengambil tindakan perlindungan yang tepat untuk memastikan kemanjuran dan keamanannya.