Primidon(tautan:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) adalah obat antiepilepsi yang mengandung cincin isoprena dan dua gugus fungsi karboksil dalam strukturnya. Metode sintetis Primidone akan diperkenalkan di bawah ini.
1. Metode etil asetoasetat dan urea
Ini adalah metode sintesis Primidone paling awal. Caranya adalah dengan mereaksikan Ethyl acetoacetate dan urea untuk membuat Primidone, dan langkah-langkahnya adalah sebagai berikut:
(1) Panaskan Etil asetoasetat dan urea dalam etanol absolut dan larutkan sambil diaduk.
(2) Dalam kondisi pemanasan, tambahkan masing-masing 0,5 mol timbal asetat dan kalium nitrat, dan reaksikan selama 24 jam.
(3) Pengasaman, penyulingan, ekstraksi, pendinginan, dan pemisahan kristal Primidon.
Metode ini memiliki keunggulan tertentu: bahan bakunya mudah didapat, pengoperasiannya sederhana, tetapi waktu reaksinya lama dan rendemennya tidak tinggi.
2. Metode -carbolinone
Metode ini adalah salah satu metode sintetis Primidone yang paling penting, dan langkah-langkahnya adalah sebagai berikut:
2.1. Sintesis -carbolinone
Pertama-tama, -carbolinone perlu disintesis, dan rute sintetiknya adalah sebagai berikut:
(1) Siapkan oksana-2,5-dion (1,3-sikloheksanedion) melalui reaksi kondensasi benzaldehida dan aseton.
(2) Mereaksikan sikloheksanedion dengan anhidrida asetat dan asam sulfat untuk membentuk 4-okso-4-benzoilsikloheksana-1,3-dion (rumus molekul C13H12O4), juga dikenal sebagai {{8} }(benzoil) -4-okso-1,3-sikloheksanedion atau butirolakton.
(3) Reaksi kondensasi Knoevenagel butyrolactone di bawah katalisis kalium karbonat, reaksi dengan acetophenone untuk membentuk asam butyrolactic -benzylidene, dan reduksi hidrogenasi untuk mendapatkan asam -benzylidene- -butyrolactic .
(4) Menurut reaksi kondensasi Claisen, asam -benzilidena- -butirolaktat dan oktil asetat direaksikan dengan pemanasan untuk mendapatkan etil -(2-oktil asetat)karbazol-5-karboksilat (4,{ {7}} etil difenil-2,3-karbazoldion-5-karboksilat).
(5) Akhirnya, etil -(2-octyl acetate)carbazole-5-carboxylate dihidrolisis dengan katalisis basa untuk mendapatkan -carbolinone. Langkah ini merupakan langkah kunci dalam sintesis Primidone dalam metode ini.
2.2. Sintesis Primidon
Sintesis Primidone dapat dicapai melalui langkah-langkah berikut:
(1) Perantara diperoleh dengan reaksi kondensasi -carbolinone dan cymenophenone.
(2) Dikatalisis oleh fosfor pentaklorida untuk mereaksikan zat antara dengan 1,3-dioksan-2,5-dion untuk mendapatkan zat antara baru.
(3) Terakhir, katalis digunakan untuk mengkatalisis kondensasi kedua untuk menghasilkan Primidone.
Pada langkah-langkah di atas, langkah pertama adalah memadatkan -carbolinone dan cymenophenone untuk mendapatkan zat antara. Natrium karbonat perlu digunakan sebagai katalis dalam reaksi ini, dan reaksi dilakukan dalam metanol. Dalam reaksi ini, gugus karbonil dari -carbolinone dan cumenone bereaksi dengan natrium karbonat untuk membentuk alkohol. Alkohol ini mengandung dua cincin gabungan, yaitu dua cincin -carbolinone yang terkandung dalam molekul Primidone. Alkohol dapat terus berpartisipasi dalam reaksi berikutnya sebagai reaktan baru.
Langkah kedua dikatalisis oleh fosfor pentaklorida, sehingga terbentuk zat antara baru. Dalam struktur molekul perantara ini, sebuah atom oksigen dibagi antara cincin -carbolinone dan gugus cumenone, membentuk sebuah cincin. Cincin ini adalah prekursor untuk reaksi pada langkah 3.
Langkah ketiga adalah sintesis Primidone. Pada langkah ini, natrium hidroksida atau kalium hidroksida digunakan untuk mengkatalisis reaksi kondensasi kedua untuk membentuk Primidone dari zat antara di atas. Selama proses ini, zat antara mengalami reaksi kondensasi intrasiklik, sehingga menyelesaikan sintesis Primidon.
Secara umum, metode sintesis -carbolinone adalah metode sintesis umum Primidone, yang berhasil memanfaatkan berbagai reaksi seperti kondensasi Claisen, reaksi Knoevenagel, dan kondensasi intrasiklik untuk mewujudkan sintesis Primidone.
3. Metode metil ester 2-metil-2-asam butenoat
Metode ini berdasarkan 2-methyl-2-butenoic acid methyl ester, menyiapkan Primidone melalui reaksi, dan langkah-langkahnya adalah sebagai berikut:
(1) Panaskan 2-metil-2-asam butenoat metil ester dan urea dalam etanol absolut untuk menghasilkan perantara Primidon.
(2) Tambahkan natrium hidroksida ke zat antara yang dihasilkan dan lakukan hidrolisis untuk menghasilkan Primidon.
3.1. Rute sintetik dari 2-metil-2-metil ester asam butenoat adalah sebagai berikut:
(1) Reaksi isoprena dan asam format untuk memperoleh 3-metilfuran-2-asam karboksilat.
(2) Reaksi isopenten 3-format dan trimetilalumina pada suhu tinggi untuk menghasilkan hidroksipiridin fungsional (4-hidroksi-2-metilpiridin).
(3) Dengan adanya natrium hidroksida, tambahkan dimetil fosfit (Dietil fosfit) untuk bereaksi dengan hidroksipiridin fungsional di bawah katalisis poliamida untuk menghasilkan 2-metil-2-metil ester asam butenoat (Etil {{3} } metil-2-butenoat).
Pada langkah-langkah di atas, langkah pertama adalah pertama-tama mereaksikan isoprena dengan asam format untuk memperoleh 3-format isopentena, kemudian melalui dua langkah reduksi dan katalisis asam untuk akhirnya memperoleh senyawa piridin fungsional. Diantaranya, langkah reduksi akan mengubah gugus karboksil yang dimasukkan menjadi gugus alkohol; langkah katalisis asam dapat membuat gugus hidroksil pada cincin mengalami dehidrasi dan menghilangkan sekaligus membentuk senyawa piridin. Langkah ke-3 adalah langkah kunci untuk mereaksikan 2-metil-2-metil ester asam butenoat.
3. 2. Proses sintesis Primidone adalah sebagai berikut:
(1) Metil 2-metil-2-butenoat dan benzaldehida mengalami reaksi kondensasi Claisen menghasilkan -benzilidena- -butirolaktat.
(2) Dengan adanya natrium hidroksida, -benzylidene- -butyrolactate mengalami reaksi laktonisasi untuk menghasilkan 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione.
(3) Reaksikan 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione dan isomenthylidene piperidin dengan adanya fosfor pentafluorida untuk menghasilkan Primidone.
Pada langkah-langkah di atas, langkah pertama adalah menghasilkan -benzylidene- -butyrolactate melalui reaksi kondensasi Claisen dari 2-methyl-2-butenoic acid methyl ester dan benzaldehyde. Reaksi ini perlu dilakukan dengan adanya natrium hidroksida, dan produk reaksi dapat dilaktonisasi lebih lanjut.
Pada langkah kedua, -benzylidene- -butyrolactate mengalami reaksi laktonisasi untuk menghasilkan 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione. Reaksi ini dicapai dengan menghilangkan molekul alkohol, dan efek lain dari natrium hidroksida adalah mendekarboksilasi gugus asam butirolaktat dalam -benzilidena- -butirolaktat. Produk akhirnya adalah 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione. Strukturnya mengandung prekursor dari dua cincin -carbolinone.
Pada langkah 3, bahan baku utama Primidone: 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione dan isomenthylidenepiperidine direaksikan dengan katalisis fosfor pentafluorida untuk menghasilkan Primidone . Dalam proses reaksi ini, isomengthylidene piperidin memainkan peran penting dalam mempromosikan reaksi kondensasi intrasiklik antara kedua reaktan. Primidone disintesis melalui langkah ini.
Secara umum, metode sintetik 2-methyl-2-butenoic acid methyl ester adalah salah satu metode sintetik Primidone yang penting. Metode ini mewujudkan sintesis Primidone melalui berbagai reaksi seperti kondensasi Claisen, reaksi laktonisasi dan katalisis fosfor pentafluorida. Bahan baku yang dibutuhkan dengan metode ini mudah diperoleh dan mudah dioperasikan, dan merupakan salah satu metode penting untuk produksi industri Primidone skala besar.
4. Metode katalis asam:
Metodenya adalah dengan melakukan katalisis asam dalam -carbolinone dan asam asetat untuk mendapatkan Primidone. Lanjutkan sebagai berikut:
(1) Tambahkan -carbolinone ke dalam asam asetat, tambahkan katalis asam, dan aduk sampai benar-benar larut.
(2) Tambahkan natrium karbonat ke dalam sistem reaksi dan lanjutkan pengadukan.
(3) Sistem reaksi dipisahkan, padatan disaring, dan kristal Primidon diekstraksi dengan eter.
Metode ini mudah dioperasikan dan tidak perlu menggunakan hidrolisis natrium hidroksida, tetapi hasilnya rendah dan tidak cocok untuk produksi skala besar.
Langkah-langkah spesifik dari metode katalis asam Primidone adalah sebagai berikut:
Langkah pertama: menyiapkan metil 2-fenil-2-butenoat.
Rute sintetik 2-fenil-2-metil ester asam butenoat adalah sebagai berikut:
(1) Asam trans-pentadienoat dan vinil metil eter mengalami reaksi kondensasi Claisen menghasilkan 2-metil-2-metil ester asam butenoat.
(2) Dengan adanya natrium hidroksida, 2-metil-2-metil ester asam butenoat dan benzaldehida menjalani reaksi kondensasi Claisen untuk menghasilkan 2-fenil-2-metil ester asam butenoat.
Reaksi kondensasi Claisen adalah kelas reaksi yang menghubungkan dua molekul yang mengandung gugus metilen aktif melalui pembentukan ikatan karbon-karbon. Reaksi ini adalah salah satu langkah kunci dalam sintesis Primidone.
Langkah kedua: sintesis Primidone.
Sintesis Primidone membutuhkan dua reaksi yang dikatalisis oleh asam. Langkah-langkah khusus adalah sebagai berikut:
(1) Pertama, dalam lingkungan yang mengandung katalis (seperti tetrahidrofuran atau etanol), 2-fenil-2-metil ester asam butenoat dan benzaldehida mengalami reaksi yang dikatalisis asam untuk menghasilkan {{4} }(4-benzoyloxy Benzyl)-2-metil ester asam butenoat. Reaksi ini menghasilkan kondensasi gugus karbonil benzaldehida yang dikatalisis asam dengan gugus hidroksil metil 2-fenil-2-butenoat untuk membentuk gugus 4-benzoiloksibenzil alkohol.
(2) Dengan adanya katalis yang sama, lakukan reaksi yang dikatalisis asam antara produk reaksi dari langkah sebelumnya dan dimetilformamida untuk mendapatkan Primidon. Reaksi ini akan membuat 4-bagian benzoiloksibenzil alkohol dalam produk reaksi dari langkah sebelumnya bergabung dengan diformamida untuk membentuk struktur dua cincin -karbolinon.
Mekanisme reaksi metode katalis asam Primidone adalah sebagai berikut:
Pertama, 2-fenil-2-metil ester asam butenoat dan benzaldehida menjalani reaksi kondensasi Claisen yang dikatalisis asam untuk menghasilkan 2-(4-benzoyloxybenzyl)-2-metil asam butenoat ester. Selama reaksi, bagian karbonil dari benzaldehida dan bagian hidroksil dari 2-fenil-2-metil ester asam butenoat membentuk adukan pada cincin beranggota lima, dan pada saat yang sama menghasilkan 1,{{10 }}produk dehidrasi, yaitu ketol.
Selanjutnya, 2-(4-benzoyloxybenzyl)-2-butenoic acid methyl ester dan diformamide bereaksi di bawah katalisis asam untuk membentuk Primidone. Langkah-langkah reaksi beton adalah sebagai berikut:
(1) Atom hidrogen dari alkohol keton membentuk ikatan hidrogen dengan OH^- dalam katalis (seperti tetrahidrofuran atau etanol), sehingga karbonil dan bagian lainnya dipindahkan ke luar, menjadikannya gugus pergi yang baik.
(2) Atas dasar ini, alkohol keton terkondensasi membentuk cincin beranggota dua, dan kemudian terjadi reaksi adisi nukleofilik untuk menghasilkan prekursor Primidon 3-(4-benzoyloxybenzyl){{4} }hidroksi-2,5 - Dimetil- -karbolinon.
(3) Pada langkah terakhir, reaksi dehidrasi cincin terjadi lagi pada molekul prekursor Primidone untuk menghasilkan produk akhir Primidone.
Secara keseluruhan, dalam sintesis Primidone yang dikatalisis asam, dua kondensasi Claisen dilakukan secara berurutan, sehingga menggabungkan benzaldehida dan metil 2-fenil-2-butenoat untuk membentuk prekursor molekul Primidone. Proses ini membutuhkan katalisis asam untuk mempromosikan reaksi. Melalui metode ini, Primidone dapat diperoleh secara efisien dan sederhana, dan merupakan metode sintetik yang banyak digunakan.
Singkatnya, metode utama untuk mensintesis Primidone adalah metode -karbolinon, 2-metil-2-metode metil ester asam butenoat, metode katalis asam, dll., di antaranya metode -karbolinon adalah yang paling penting dan umum digunakan. Dengan perkembangan teknologi, para peneliti terus mengeksplorasi dan menyempurnakan metode sintesis Primidone untuk meningkatkan hasil, mengurangi biaya, dan memberikan pilihan obat yang lebih baik untuk pengobatan klinis.