Benzimidazoladalah senyawa heterosiklik nitrogen penting, yang memiliki berbagai aktivitas biologis dan aplikasi farmasi. Dalam sintesis organik, metode sintetik Benzimidazole terutama meliputi yang berikut:
1. Metode diazo:
Metode diazonium adalah salah satu metode tradisional untuk pembuatan Benzimidazole. Seperti yang ditunjukkan pada gambar di bawah, pertama-tama reaksikan nitrobenzena dengan aldehida atau keton untuk menghasilkan senyawa diazo yang mengandung asil, kemudian gunakan katalis tembaga untuk reaksi kopling Kanaiji untuk menghasilkan Benzimidazol.
Pembuatan Benzimidazole dengan metode diazonium rumit, membutuhkan pelarut yang tinggi, dan kondisi reaksinya relatif keras, sehingga umumnya tidak cocok untuk produksi industri dan sintesis skala besar.
Berikut ini adalah langkah-langkah percobaan sintesis diazonium Benzimidazole:
Langkah 1: Pembuatan garam nitrit dari anilin:
Ambil anilin (1 mmol) secukupnya dan tambahkan ke dalam 10 mL asam asetat glasial dan 5 mL air, lalu tambahkan natrium nitrit (1 mmol) secara perlahan ke dalam larutan. Setelah diaduk selama 5 menit, letakkan di bak air pada 0 derajat untuk mengontrol suhu. Selama reaksi, reaktan harus dijaga di bawah 0 derajat. Mengontrol suhu reaktan sangat penting karena nitrit tidak stabil dan mudah terurai. Setelah reaksi mencapai tingkat yang memuaskan, nitrit anilin harus segera digunakan dalam reaksi berikutnya.
Langkah 2: Pembuatan Benzena-1,2-garam diazonium:
Benzena{{0}},2-dione (1 mmol) dilarutkan dalam larutan natrium hidroksida (1 mmol). Kemudian, tambahkan nitrit yang disiapkan dengan anilin dan bereaksi pada 0 derajat selama 2-3 jam sampai reaksi selesai. Selama reaksi, suhu harus dikontrol di bawah 0 derajat. Setelah reaksi, produk yang dihasilkan membentuk padatan yang strukturnya dapat ditentukan secara spektroskopi.
Langkah 3: Persiapan Benzimidazole:
Ambil benzena{{0}},2-garam diazonium (1 mmol), tambahkan dietil tioasetat (2 mmol), aduk, dan reaksikan pada 0 derajat selama 2-3 jam sampai reaksinya menyelesaikan. Setelah reaksi selesai, larutan reaksi ditambahkan tetes demi tetes ke dalam air dingin hingga terbentuk endapan. Setelah perlakuan dengan asam encer, produk diekstraksi dengan kloroform dan endapan dikeringkan dengan Na2SO4. Struktur produk yang diperoleh dapat dianalisis dengan spektroskopi NMR.
2. Metode pelarut organik:
Metode pelarut organik adalah metode yang ekonomis dan nyaman untuk sintesis Benzimidazole. Pertama, asam ftalat dan aminofenol dikondensasi dengan panas untuk menghasilkan 1,2-fenilendiamina (yaitu o-fenilenadiamina), dan kemudian direaksikan dengan memanaskan dalam pelarut organik untuk memperoleh Benzimidazol. Metode ini tidak memerlukan terlalu banyak katalis dan kondisi reaksi, serta memiliki pengoperasian yang sederhana dan hasil yang tinggi.
melangkah:
(1) Hancurkan 2-aminobenzonezimidazole:
Tambahkan 2-aminobenzonezimidazole ke dalam ball mill, dan lakukan penggilingan bola bersama dengan badan penggilingan bola dan media penggilingan bola hingga dihaluskan secara merata untuk mendapatkan bubuk berukuran mikron. Tujuan penghancuran adalah untuk meningkatkan luas permukaan spesifik 2-aminobenzonezimidazole, yang bermanfaat untuk reaksi selanjutnya.
(2) Reaksi asilasi:
Tambahkan reagen 2-aminobenzonezimidazole dan asam karboksilat atau anhidrida yang telah dihaluskan ke dalam ketel reaksi dalam proporsi tertentu, masukkan gas inert (seperti nitrogen), dan mulai reaksi asilasi pada suhu tertentu. Kondisi reaksi spesifik bervariasi dengan reagen dan pelarut yang berbeda. Umumnya, suhu reaksi antara 70-120 derajat C, dan waktu reaksi adalah 4-24 jam.
(3) Peningkat alkali:
Setelah reaksi, tambahkan sejumlah alkali (seperti natrium sulfat, natrium hidroksida, dll.) untuk mempercepat penyelesaian reaksi. Jumlah basa yang ditambahkan umumnya 1-2 kali massa asam karboksilat atau pereaksi anhidrida, dan waktu reaksi adalah 10-30 menit.
(4) Pemisahan dan pemurnian:
Campuran reaksi dituangkan ke dalam corong pisah, dibilas dengan air dan pelarut lain untuk mendapatkan produk antara berwarna putih susu. Produk antara dipindahkan ke rotary evaporator, dan pelarut dihilangkan dengan mengontrol suhu dan vakum untuk mendapatkan produk murni awal. Terakhir, produk dapat dikeringkan dalam desikator untuk mendapatkan produk Benzimidazole.
Secara umum, proses pembuatan Benzimidazole berdasarkan metode pelarut organik relatif sederhana, namun perhatian harus diberikan pada pemilihan kondisi reaksi dan pemurnian produk antara selama reaksi. Melalui pengujian dan pengoptimalan berulang, Benzimidazole dengan kemurnian tinggi dapat diperoleh.
3. Metode seng klorida:
Metode seng klorida juga merupakan metode penting untuk pembuatan Benzimidazole. Dengan mereaksikan halobenzene dengan urea, 2-halophenylurea dihasilkan, dan kemudian menjalani reaksi substitusi dengan katalis seng klorida untuk menghasilkan Benzimidazole. Katalis seng klorida memainkan peran penting dalam reaksi ini, yang dapat meningkatkan laju reaksi dan hasil.
Langkah-langkah metode seng klorida adalah sebagai berikut:
3.1. Pretreatment: Kumpulkan bahan baku dan reagen yang dibutuhkan. Bahan baku utama untuk sintesis Benzimidazole adalah zat 1,2-phenylenediamine dan asetil. Selain itu, diperlukan reagen seperti natrium karbonat, seng klorida, dan etanol.
3.2. Siapkan reaktan: pertama larutkan phenylenediamine dalam 10 mL etanol dan aduk sampai benar-benar larut. Kemudian 37 persen HCl ditambahkan ke dalamnya dan terus diaduk. Tambahkan natrium karbonat secukupnya untuk menyesuaikan pH sistem reaksi menjadi sekitar 7-8, lalu tambahkan etanol.
3.3. Tambahkan seng klorida: Larutkan seng klorida dalam etanol dalam jumlah yang sesuai, lalu tambahkan perlahan ke reaktan sambil terus diaduk. Suhu massa reaksi dijaga agar tidak melebihi 30 derajat setelah penambahan.
3.4. Reaksi: Aduk reaktan pada suhu kamar selama 3-6 jam hingga produk terbentuk. Selama reaksi, sejumlah kecil hidrogen klorida dapat dihasilkan, yang perlu dihilangkan pada waktunya.
3.5. Memulihkan produk: setelah reaksi selesai, larutan reaksi disaring melalui kertas saring, dan produk padat diperoleh setelah penyaringan. Produk dilarutkan kembali dengan 10 mL etanol, dan didekolorisasi dengan karbon aktif untuk mendapatkan produk murni.
3.6. Pengujian produk: menguji kemurnian, struktur, dan sifat fisik produk, seperti mengukur titik leleh, spektrum, dan sifat lainnya, untuk menentukan apakah produk memenuhi persyaratan. Dalam operasi sebenarnya, kondisi reaksi perlu dioptimalkan, termasuk suhu reaksi, waktu reaksi, jumlah reagen dan faktor lainnya, untuk mencapai efek reaksi dan hasil produk yang lebih baik.
Pada metode Benzimidazole seng klorida, seng klorida berperan sebagai katalis untuk membantu reaksi kondensasi senyawa anilin dan asetil. Benzimidazole yang diproduksi dengan metode ini memiliki kehalusan tinggi, kemampuan kontrol dan efisiensi tinggi, dan merupakan salah satu metode sintesis benzimidazole yang penting.
4. Metode katalisis logam:
Metode katalis logam adalah salah satu metode yang muncul untuk pembuatan Benzimidazole, dan katalis logam yang umum digunakan termasuk paladium, tembaga, besi dan sejenisnya. Diantaranya, katalis paladium banyak digunakan dalam pembuatan Benzimidazole. Metode spesifiknya adalah reaktan seperti p-phenylenediamine dan asam asilformat aromatik ditambahkan ke dalam sistem reaksi, dan Benzimidazole dihasilkan melalui reaksi oksidasi katalis paladium.
4.1. Metode katalitik nikel:
Sintesis Benzimidazole menggunakan katalis nikel diwujudkan dengan reaksi penggandengan silang CN dari amina aromatik melalui zat antara karbonil. Berikut ini adalah langkah-langkah sintesis spesifik:
Langkah 1: Dalam kondisi basa, hidroksida amina aromatik disiapkan dan diubah menjadi donor amina aromatik. Dalam reaksi, perlu menggunakan zat pereduksi logam (seperti Zn) untuk mereduksi atom nitrogen dari amina aromatik.
Langkah 2: Donor dan karbena (CHCl3/TMF/Ni) ditambahkan ke dalam reaksi, dan katalis direduksi menjadi Ni(0) oleh Ni(CO)4 untuk membentuk perantara karbonil, yang dibentuk oleh reaksi adisi dengan karbena.
Langkah 3: Di bawah kondisi pemanasan dan pengadukan, zat antara membentuk senyawa Benzimidazole yang sesuai melalui transfer proton internal, dan produk dapat dimurnikan dengan ekstraksi air dan kromatografi kolom.
4.2. Metode katalis paladium:
Menggunakan katalis paladium untuk mensintesis Benzimidazole adalah metode dengan selektivitas tinggi, hasil tinggi dan kecepatan reaksi cepat. Langkah-langkah dari metode ini adalah sebagai berikut:
Langkah 1: Reaksi kondensasi anilin dan asam aromatik (atau aril halida yang difungsikan) dalam kondisi basa untuk menghasilkan asam aromatik benzamida.
Langkah 2: menambahkan katalis paladium dan zat basa untuk membuat benzamida asam aromatik mengalami reaksi dehidrasi untuk membentuk amida aromatik, dan kemudian bereaksi dengan aldehida atau keton untuk menghasilkan zat antara yang mengandung ikatan NC dan CC.
Langkah 3: Zat antara kemudian direduksi secara katalitik dengan katalis paladium untuk membentuk produk Benzimidazole yang sesuai.
Kesimpulannya, sintesis Benzimidazole dengan katalis logam memiliki banyak keunggulan, seperti spesifisitas yang baik, efisiensi tinggi, ekonomis, dan pengoperasian yang mudah. Artikel ini menjelaskan dua metode paling umum untuk sintesis Benzimidazole: katalis nikel dan katalis paladium. Terutama metode katalisis paladium telah banyak digunakan dalam produksi industri Benzimidazole karena keunggulan selektivitasnya yang tinggi, kecepatan reaksi yang cepat, dan pengoperasian yang sederhana.
Selain itu, ada beberapa metode sintetik lainnya, seperti reaksi kondensasi naftalena dan urea untuk menghasilkan Benzimidazole dan sejenisnya. Secara umum, ada berbagai metode sintetik Benzimidazole, dan metode yang sesuai dapat dipilih sesuai dengan kondisi reaksi dan sistem reaksi yang berbeda.