Benzobarbitaladalah obat barbiturat kerja panjang. Proses sintesisnya yang sukses telah ditingkatkan berkali-kali, dan sekarang berbagai metode sintetik yang efektif telah dikembangkan. Benzobarbital awalnya ditemukan oleh apoteker Jerman Euichstang. Pada tahun 1904, ia menyiapkan Benzobarbital dengan mereaksikan benzohidrazida dan dimetil karbonat.
1. Reaksi acetophenone dan urea:
Metode ini adalah metode sintesis Benzobarbital paling awal, yang menghasilkan difenilurea melalui reaksi antara asetofenon dan urea, dan bereaksi dengan anhidrida asetat dengan adanya asam asetat untuk menghasilkan Benzobarbital. Rumus kimia untuk reaksi tersebut adalah:
Acetophenone plus urea → Benzobarbital
Langkah-langkah eksperimental:
(1) Siapkan larutan asetofenon dan urea. Larutkan asetofenon dan urea masing-masing dalam aseton, panaskan dan aduk sampai keduanya benar-benar larut.
(2) Larutan asetofenon dan urea dicampur. Setelah mencampur kedua larutan, aduk rata dengan pengaduk pada suhu kamar. Perhatikan bahwa proses ini perlu diaduk dalam waktu lama untuk menghindari reaksi urea yang tidak sempurna.
(3) Memanaskan campuran reaksi. Campuran reaksi dimasukkan ke dalam gelas kimia, ditutup dan dipanaskan dalam penangas minyak untuk mempertahankan suhu reaksi pada 100-110 derajat .
(4) Centrifuge pada akhir reaksi. Setelah reaksi selesai, beaker dikeluarkan dan disentrifugasi dengan centrifuge, dan endapan diperoleh setelah sentrifugasi.
(5) KOLEKSI BITAL BENZOBAR. Endapan diekstraksi dengan aseton. Ekstrak dicampur dengan sedikit karbon aktif, dipanaskan dalam gelas kimia dan disaring. Kristal putih akan terbentuk dalam cairan yang disaring, yaitu Benzobarbital.
(6) Pemurnian kristal. Cuci dengan larutan berair asam asetat glasial, larutkan Benzobarbital dalam larutan pencuci, tambahkan asam fosfat pekat atau asam sulfat untuk mengendap, lalu saring, cuci dan keringkan.
Keuntungan dari metode ini adalah mudah dioperasikan, tetapi hasilnya rendah, dan sebagian besar bahan bakunya hilang, yang menyebabkan peningkatan biaya produksi. Dalam reaksi ini, asetofenon dan urea bereaksi menghasilkan Benzobarbital. Karena volatilitas aseton, pencucian dengan larutan berair asam asetat glasial dapat meningkatkan kemurnian produk sampai batas tertentu. Melalui analisis eksperimental, Benzobarbital yang disiapkan memiliki kualitas tinggi dan dapat memenuhi persyaratan aplikasi di bidang farmasi dan biokimia.
2. Reaksi ester keton fenilamino dan HCHO:
Metode ini adalah salah satu metode sintesis Benzobarbital yang paling umum digunakan, dan menghasilkan Benzobarbital melalui reaksi antara ketoester anilamino dan formaldehida. Metode ini mudah dioperasikan, tetapi kemurnian Benzobarbital rendah.
3. Reaksi benzaldehida dan dimetilakrilamida:
Metode ini untuk mensintesis Benzobarbital dengan mereaksikan benzaldehida dengan dimethylacrylamide, yang merupakan metode sintetik sederhana. Metode ini memiliki keunggulan hasil tinggi dan kemurnian tinggi, tetapi biaya dimetilakrilamida relatif tinggi.
4. Reaksi benzaldehida dan urea:
Metode sintesisnya adalah menghasilkan difenilurea melalui reaksi benzaldehida dan urea, dan dengan adanya karbon aktif sebagai katalis, difenilurea bereaksi dengan asam metoksiasetat untuk menghasilkan Benzobarbital. Proses produksi metode ini sederhana, tetapi katalisnya cenderung menyebabkan pencemaran lingkungan.
Proses sintesis Benzobarbital terutama meliputi langkah-langkah berikut:
1. Tambahkan benzaldehida dan urea ke dalam pelarut organik (biasanya etanol), dan aduk hingga merata. Selama reaksi, kromatografi gas biasanya digunakan untuk menentukan jumlah reaktan yang tersisa. Pada langkah pertama, benzaldehida biasanya ditambahkan dalam jumlah sedikit lebih banyak dari yang dibutuhkan secara teoritis untuk menghilangkan kelembaban dari pelarut.
2. Panaskan campuran reaksi ke suhu reaksi yang sesuai (biasanya 120-125 derajat ) dan simpan selama jangka waktu tertentu. Pada langkah ini, laju konversi reaktan dan kemurnian produk dapat disesuaikan dengan suhu dan waktu reaksi.
3. Setelah lama bereaksi, akan terbentuk endapan pada campuran reaksi. Endapan dihilangkan dan dicuci dengan air atau alkohol. Biasanya, tujuan pencucian adalah untuk menghilangkan kotoran dan liofilisasi untuk mendapatkan produk yang lebih murni.
4. Produk dimurnikan dengan kristalisasi untuk menghilangkan sisa kotoran dan obat-obatan. Produk akhir dari proses ini adalah Benzobarbital.
Secara umum, proses sintesis Benzobarbital relatif sederhana, namun tetap membutuhkan dukungan teknologi dan peralatan tertentu. Selain itu, faktor-faktor seperti suhu, waktu reaksi, dan kondisi reaksi perlu dikontrol secara ketat dalam proses untuk memastikan kemurnian dan kualitas produk.
Dalam proses sintetik Benzobarbital, metode reaksi benzaldehida dan urea merupakan metode yang penting. Metode ini dapat mensintesis Benzobarbital dengan kemurnian tinggi dalam waktu singkat dengan mengendalikan kondisi reaksi secara rasional dan menambahkan katalis yang sesuai, yang memberikan dukungan teknis penting untuk produksi dan aplikasi obat.
5. Reaksi benzil alkohol dan urea:
Metode ini menghasilkan difenilurea melalui reaksi antara benzil alkohol dan urea, dan efisiensi konversi Benzobarbital lebih tinggi daripada metode lain dalam lingkungan anhidrat.
C7H8O ditambah CH4N2O → benzamida diasetat
Benzamida diasetat plus H plus → produk antara
Produk antara → C19H16N2O4
Langkah-langkah eksperimental:
1) Siapkan substrat reaksi:
Pertama, siapkan benzil alkohol dan urea. Diacetate benzamide dapat diekstraksi dari campuran reaksi setelah reaksi untuk pemisahan dan pemurnian lebih lanjut.
2) Proses reaksi:
Benzil alkohol dan urea ditambahkan ke dalam labu reaksi sesuai dengan rasio stoikiometri, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1. Sejumlah kecil katalis metanol ditambahkan. Aduk botol reaksi untuk mencampur kedua senyawa dengan baik untuk membentuk campuran reaksi.
Tambahkan saringan molekuler: Tambahkan saringan molekuler ke botol reaksi. Saringan molekuler dapat menyerap air dan menghindari reaksi samping dari reaksi.
Memanaskan reaksi: Campuran reaksi dipanaskan dalam pemanas. Kondisi pemanasan yang disarankan adalah: suhu labu reaksi adalah 90-100 derajat , dan durasi reaksi adalah 2 jam.
Penambahan HCl: Setelah reaksi selesai, campuran reaksi ditambahkan ke bejana yang berisi asam klorida. Asam klorida akan mendorong proses hidrolisis produk Benzobarbital, sehingga meningkatkan hasil produk. Filtrasi melalui kertas saring: Campuran disaring untuk mengendapkan Benzobarbital murni.
3) Proses pemisahan dan pemurnian
Sifat dari produk Benzobarbital adalah kinerja yang luar biasa dan membutuhkan proses pemurnian yang rumit.
Kumpulkan produk: Kumpulkan Benzobarbital pada kertas saring dan masukkan ke dalam desikator untuk menyerap kelembapan di udara dalam waktu lama.
Ekstraksi: Masukkan Benzobarbital kering ke dalam aseton untuk ekstraksi, kemudian konsentratkan dan murnikan untuk mendapatkan produk Benzobarbital murni.
Mekanisme Kimia:
Ketika benzil alkohol ditambahkan ke sistem reaksi urea, benzil alkohol lebih elektrofilik daripada urea, karena benzil alkohol lebih mungkin mengalami reaksi esterifikasi, sehingga reaksi benzil alkohol akan membentuk zat antara berikut: benzamida diasetat (C9H10N2O3) . Ini dapat diwakili oleh reaksi berikut:
Benzil alkohol ditambah H2NCOC (NH2)2 → C9H10N2O3(benzamide diacetate) ditambah H2O
Selanjutnya, dengan adanya katalis asam, gugus hidroksil dalam daftar rantai panjang benzamida diasetat akan diabstraksi oleh asam. Gugus karbonil yang kehilangan H+ menjadi lebih elektrofilik. sebagai berikut:
C9H10N2O3(benzamide diacetate) ditambah Hplus→ produk antara
Perantara ini kemudian mengalami reaksi dehidrasi internal yang dikatalisis asam untuk menghasilkan Benzobarbital. Dalam reaksi ini alkohol primer bereaksi sebelum hubungan alkohol-ester diperoleh. Katalisis asam diperlukan untuk menghancurkan gugus hidroksil dan selanjutnya mengubah posisi relatif gugus karbonil dan karbonil. Katalisis asam mendekatkan ikatan karbonil dan ester, sehingga mempercepat reaksi kimia. sebagai berikut:
Produk antara → Benzobarbital
Oleh karena itu, metode reaksi benzil alkohol dan urea Benzobarbital adalah menghasilkan Benzobarbital dengan mencampur campuran reaksi secara menyeluruh dan melakukan reaksi kimia penting di bawah aksi katalisis asam.
6. Reaksi anilin dan dimetil karbonat:
Metodenya adalah menghasilkan -fenil- -(2,2-dimetil-1-pirazol) aseton dengan mereaksikan anilinon dan dimetil karbonat, dan mengubahnya dengan adanya asam sulfat menjadi Benzobarbital. Metode ini mudah dioperasikan, namun waktu reaksinya lama, sehingga tidak cocok untuk produksi massal.
Secara umum, ada banyak metode sintetik Benzobarbital, tetapi mereka terutama berfokus pada reaksi senyawa seperti benzaldehida, anilaminoketon, asetofenon, dan urea. Metode sintesis yang berbeda memiliki kelebihan dan kekurangannya sendiri, yang perlu dipilih sesuai dengan situasi spesifik.